Геморрагические церебральные осложнения на фоне терапии клопидогрелом у больных ишемическим инсультом при полиморфном носительстве CYP2C19*17: клинический случай

Введение / Introduction

Основными проблемами антиагрегантной терапии ишемического инсульта (ИИ) являются резистентность, которая на терапии ацетилсалициловой кислотой достигает 24–36 % [1], клопидогрелом — 32–45 % [2], и развитие геморрагических осложнений, встречающихся с частотой 1,0–11,6 % [3]. Частота церебральных геморрагических осложнений (образование внутримозговой гематомы, геморрагическая трансформация ишемического очага) составляет 1,2–1,4 % случаев [4], желудочно-кишечных кровотечений — 1–3 % [5]. В нескольких крупных зарубежных исследованиях подтверждена значимость влияния антитромбоцитарной терапии, в том числе клопидогрела, на частоту развития внутримозговых микрокровоизлияний и геморрагических трансформаций зоны инфаркта мозга, следствием чего является значительное повышение частоты повторных инсультов [6–8]. В то же время доказана ассоциация CYP2C19*17 не только с лучшей эффективностью клопидогрела, низкой остаточной реактивностью тромбоцитов (ОРТ), но и с повышенным риском кровотечений при применении стандартной дозы клопидогрела [9][10]. И, несмотря на высокую доказательную базу значимости фармакогенетического тестирования в лабораторном сопровождении антиагрегантной терапии церебрального инсульта, в реальной клинической практике данный лабораторный метод пока не имеет широкого распространения.

Цель / Aim

Продемонстрировать на клиническом примере важность проведения у больных ишемическим инсультом, получающих клопидогрел, фармакогенетического тестирования с целью выявления полиморфного носительства CYP2C19*17 (C806T, rs12248560).

Материалы и методы / Materials and methods

В исследование, проводившееся на базе регионального сосудистого центра г. Иркутска, после подписания добровольного информированного согласия, включён 121 больной некардиоэмболическим ИИ. Средний возраст пациентов составил 61,6±7,7 года. Диагноз ИИ установлен на основании отечественных клинических рекомендаций. Все пациенты в первые 24 ч госпитализации получали 125 мг/сутки ацетилсалициловой кислоты, затем клопидогрел в дозе 75 мг/сутки. Генотипирование по CYP2C19*17 (C806T, rs12248560) проводили методом полимеразной цепной реакции. ОРТ тестировалась на светооптическом агрегометре Helena BioSciences European (Великобритания) при поступлении, на 7-е и 13-е сутки. Референсные значения ОРТ с добавлением адреналина составляли 55–65 %, аденозиндифосфата (АДФ) — 65–75%. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программ STATISTICA 6.1. Соответствие распределения частот исследуемого генотипа равновесию Харди — Вайнберга проверялось по критерию Фишера.

Клиническое наблюдение / Clinical observation

Бессимптомные геморрагические цереброваскулярные осложнения на фоне применения клопидогрела наблюдались у двух пациентов (1,7 %). У этих пациентов выявлены «быстрые» полиморфные маркеры CYP2C19*17 (СТ и ТТ), ассоциированные в клинической практике с лучшей эффективностью клопидогрела, низкой ОРТ и геморрагическими осложнениями. Желудочно-кишечные кровотечения, как и другие осложнения антиагрегантной терапии, в данном исследовании не зарегистрированы.

Первый пациент — русский мужчина 62 лет c первичным атеротромботическим ИИ; страдает артериальной гипертензией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС); индекс массы тела — 25,6 кг/м2 ; имеет неврологический дефицит, оценённый при поступлении по шкале инсульта Hационального института здоровья (NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale, Brott T, Adams HP, 1989) на 17 баллов; оценка по шкале Рэнкина — 4 балла, по шкале Ривермид — 1 балл. У данного пациента при проведении ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) выявлены гемодинамически незначимые (<70 %) поражения магистральных сосудов головы и шеи с локализацией первичного очага инфаркта мозга в области внутренней сонной артерии. На 5-е сутки антиагрегантной терапии клопидогрелом на повторной магнитно-резонансной томографии (МРТ) отмечались признаки геморрагической трансформации — геморрагическое пропитывание очага ишемии. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, составила 13,9 %, адреналином — 19,7 %; индекс дезагрегации (ИДА) тромбоцитов — 64 %. Контрольная агрегация тромбоцитов в динамике, индуцированная АДФ, — 42,8 %, адреналином — 32,6 %, ИДА — 69,0 %. Позже, при генотипировании по CYP2C19*17 (C806T, rs12248560) выявлен генотип СТ.

Второй пациент — русский мужчина 73 лет; госпитализирован по поводу повторного атеротромботического ИИ; страдает АГ, ИБС, имеет транзиторные ишемические атаки (ТИА) в анамнезе; индекс массы тела — 26,1 кг/м2 . Оценка по шкале NIHSS при поступлении — 3 балла, по шкале Рэнкина — 4 балла, по шкале Ривермид — 3 балла. У данного пациента при обследовании на УЗДС выявлены гемодинамически значимые (>70 %) поражения магистральных сосудов головы и шеи с локализацией первичного очага инфаркта мозга в области вертебробазилярного бассейна. На 5-е сутки антиагрегантной терапии клопидогрелом на повторной МРТ визуализирована гематома правой гемисферы мозжечка. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, составила 10,5 %,адреналином — 53,5 %, ИДА — 52 %. Контрольная ОРТ в динамике, индуцированная АДФ, — 22,8 %, адреналином — 80,1 %, ИДА — 78,0 %. Позже, при генотипировании по CYP2C19*17 (C806T, rs12248560) выявлен генотип ТТ.

Результаты / Results

По результатам генотипирования по CYP2C19*17 (C806T, rs12248560) генотип СС выявлен у 69 (57,0 %) больных ИИ, а 52 (43,0 %) пациента были отнесены в группу «быстрых» метаболизаторов ксенобиотиков: генотип СТ идентифицирован у 42 (34,7 %) больных, ТТ — у 10 (8,3 %). Распределение исследуемых генотипов по CYP2C19*17 (C806T, rs12248560) — соответствовало закону Харди — Вайнберга (χ2 = 0,96; р = 0,33).

Доля пациентов с первичным церебральным инсультом в группе наблюдения составила 77 % (93 чел.), с повторным — 23 % (28 чел.); лакунарный подтип ИИ — у 40 (33 %) пациентов, атеротромботический — у 81 (67 %) пациента. По данным УЗДС, 14 (12 %) пациентов имели гемодинамически значимые (>70 %) поражения магистральных артерий головы, 101 (83 %) пациент — гемодинамически незначимые (<70 %); у 6 больных (5 %) гемодинамических нарушений со стороны крупных церебральных артерий не было выявлено. По данным МРТ, локализация очага инфаркта мозга в бассейне внутренней сонной артерии выявлена у 79 (65 %) пациентов, у 42 (35 %) — в вертебробазилярном бассейне. При оценке тяжести неврологического статуса по шкале NIHSS количество больных ИИ, имеющих оценку менее 12 баллов (неврологические нарушения лёгкой и средней степени тяжести) при поступлении, составило 111 (91,7 %) пациентов. Тяжёлые неврологические нарушения при поступлении выявлены у 4 (3,3 %) больных, неврологические нарушения крайней степени тяжести — у 6 (5,0 %). Выраженные и грубые нарушения жизнедеятельности (>4 баллов по шкале Рэнкина) при поступлении в общей популяции пациентов составили 102 (84,3 %) случая. Индекс мобильности Ривермид <7 баллов, характеризующий низкую и среднюю степень выполнения произвольных движений, при поступлении в общей группе наблюдения определялся у 108 (89,3 %) больных. Из факторов, повышающих риск сердечно-сосудистых осложнений: ожирением страдали 39 пациентов; 120 больных имели в анамнезе АГ; 35 — сахарный диабет; 24 — инфаркт миокарда; 113 — хроническую сердечную недостаточность II–III функционального класса; 19 — заболевания периферических сосудов; 65 — ТИА.

Заключение / Conclusion

Фармакодинамический эффект клопидогрела может быть связан с генетическими факторами. Приведённые нами клинические примеры демонстрируют необходимость проведения у больных ишемическим инсультом, получающих клопидогрел, фармакогенетического тестирования с целью выявления полиморфного носительства CYP2C19*17 (C806T, rs12248560), ассоциированного не только с лучшей эффективностью клопидогрела, но и с развитием геморрагических осложнений при применении стандартной дозы клопидогрела, что может улучшить качество и безопасность медицинской помощи пациентам с цереброваскулярной патологией.