Роль ДНК-профилирования в прогнозировании антиконвульсант-индуцированного удлинения интервала QT

Введение / Introduction

Антиконвульсанты (противоэпилептические препараты) применяются не только при лечении эпилепсии [1][2], но и при лечении других заболеваний и синдромов, например таких как: синдром нейропатической боли [3], шизофрения (в качестве стабилизаторов настроения) [4], оланзапин-индуцированное увеличение массы тела [5], дисморфофобии и поведенческие нарушения при деменции [6]. Помимо вышеперечисленного, антиконвульсанты (преимущественно бензодиазепинового ряда) представляют интерес для наркологов и токсикологов, т. к. получили широкое распространение среди больных наркоманией [7].

В связи с широким применением антиконвульсантов в психиатрической и неврологической практике и необходимостью их длительного (зачастую хронического) применения при широком круге психических расстройств и неврологических заболеваний актуальным становится вопрос об их профиле безопасности, включая оценку риска развития жизнеугрожающих состояний — лекарственно-индуцированных нежелательных реакций (НР). Согласно действующим в Российской Федерации классификациям и законодательным актам [8][9], серьёзные НР психофармакотерапии подлежат регистрации [10]. Однако выполнение нормативных актов не всегда реализуется на практике. С одной стороны, это не позволяет оценить частоту встречаемости антиконвульсант-индуцированных НР в полной мере. С другой стороны, антиконвульсант-индуцированные НР со стороны сердечного ритма и проводимости могут развиться внезапно на фоне относительного благополучия. Наконец, прогнозирование, оценка риска, коррекция и регистрация антиконвульсант-индуцированных НР со стороны сердечного ритма и проводимости обусловлены схожестью механизма действия антиконвульсантов [11] (табл. 1) на ионные каналы, которые экспрессируются как в центральной нервной системе (ЦНС), так и в проводящей системе сердца.

В связи с этим важной, с позиции бурно развивающейся в Российской Федерации [12] и за рубежом персонализированной медицины, является разработка междисциплинарного подхода с участием врачей различных специальностей (неврологов, психиатров, клинических фармакологов, генетиков, врачей функциональной диагностики и др.) и новой стратегии персонализированного подхода к прогнозированию антиконвульсант-индуцированного удлинения интервала QT как одной из наиболее прогностически неблагоприятной кардиологической НР [13].

Цель настоящего обзора — обновление знаний о роли генетического тестирования (ДНК-профилирования) в прогнозировании риска удлинения интервала QT при приёме антиконвульсантов первой и новых генераций.

Синдром удлинённого интервала QT / Long QT syndrome

Синдром удлинённого интервала QT (англ. long QT syndrome; LQTS) — это генетически детерминированное заболевание, при котором у большинства членов семьи наблюдается реполяризация желудочков сердца по данным электрокардиограммы (ЭКГ) в виде удлинения интервала QT. Этот синдром связан с повышенной склонностью к аритмогенным обморокам, с развитием полиморфной желудочковой тахикардии (фр., torsades de pointes; TdP) и синдрома внезапной смерти (СВС) [14][15].

Наличие отягощённого семейного анамнеза (СВС у ребёнка или молодого взрослого), а также обмороков, головокружения и эпизодов остановки сердца в анамнезе может быть характерно для LQTS. Обморок при LQTS, как правило, стремительный и неожиданный, что и отличает его от обычных вазовагальных и ортостатических форм обморока, при которых возникают пресинкопальные и другие предупреждающие симптомы. Отсутствие ауры, недержание мочи и постиктальные данные помогают отличить обмороки, связанные с LQTS, от эпилептических приступов [16].

В мире заболевание встречается относительно редко, с распространённостью примерно 1:3000–1:5000. Расстройство имеет переменную пенетрантность. Около 85 % зарегистрированных случаев передаются по наследству от одного из родителей, а у оставшихся 15 % пациентов наблюдаются мутации de novo [17]. Так, распространённость LQTS в Италии варьирует от 1/5000 до 1/20000. По данным итальянских учёных, распространённость LQTS у новорождённых составляла от 23 до 43 % [18]. LQTS выявлен во всех этнических группах [16]. Примерно у 10–15 % пациентов, которые умирают от осложнений LQTS, смерть является первым признаком данного расстройства [16].

Исследования из реестра LQTS, включая пациентов, лиц с патогенным вариантом (в основном леченных), а также родственников, которые внезапно умерли, показывают совокупную смертность в возрасте до 40 лет на уровне 6–8 % в LQTS типа 1, типа 2 и фенотипы типа 3 [17][19]. У лиц в возрасте от 0 до 18 лет с фенотипом LQTS 1, 2 или 3-го типов совокупная смертность составляет 2 %, 3 % и 7 % соответственно. В возрасте от 19 до 40 лет смертность составляет 5 %, 7 % и 5 % соответственно. Несмотря на то что синкопальные состояния наиболее распространены при фенотипе LQTS1 (63 %), за которым следуют фенотипы LQTS2 (46 %) и LQTS3 (18 %), частота летальных исходов одинакова во всех трёх случаях [16].

В исследовании с использованием метода генеалогического древа смертности изучалась смертность в больших семьях с LQTS, когда болезнь не была известна и пациенты не получали терапии, по сравнению со здоровыми людьми. По результатам данного иссле-дования, для фенотипа LQTS1 (один специфический патогенный вариант) было показано резко увеличивающаяся смертность в детском возрасте (1–19 лет), для фенотипа LQTS2 наблюдалась повышенная смертность в возрасте от 15 до 39 лет, а для LQTS3 наблюдалась повышенная смертность в возрасте от 15 до 19 лет [20].

Для подтверждения наличия у пациента LQTS необходимо провести электрокардиографию (ЭКГ). Тем не менее, данный метод не является специфичным в диагностике LQTS, так как примерно 25 % пациентов с LQTS, подтверждённым наличием однонуклеотидного варианта (ОНВ) в LQTS-ассоциированном гене, могут иметь нормальный диапазон QTc (скрытый LQTS) [21]. У здоровых людей средняя продолжительность QTc составляет примерно 400 мс. Верхний предел нормы составляет 460 мс для женщин и 450 мс для мужчин. Интервалы QTc более 520 мс, аутосомно-рецессивный тип наследования LQT1, пациенты с синдромом Джервелла и Ланге — Нильсона, синдромом Тимоти и те, у кого более 10 приступов аритмии до 18 лет, имеют экстремально высокий риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [22].

Для дополнительной диагностики пациентов с «неопределёнными» значениями QTc на ЭКГ покоя используют следующие методы: ЭКГ с нагрузкой, которая обычно отображает неспособность интервала QTc нормально укорачиваться и даже удлинение интервала QTc [24–26], у многих людей развиваются характерные аномалии зубца T на ЭКГ [27]; измерение интервала QTc при переходе из положения лёжа на спине в положение стоя [28]; внутривенное фармакологическое провокационное тестирование (например, с адреналином), которое может быть полезным, демонстрируя несоответствующее удлинение интервала QTc [29] (учитывая небольшой риск индукции аритмии, такое провокационное тестирование лучше всего проводить в лабораториях, имеющих опыт индукции и контроля аритмии [30][31]); определение электромеханического окна при эхокардиографии (данное исследование представляет собой определение разницы между механической и электрической систолами [22]).

Schwartz PJ и соавт. (1993) предложили шкалу для диагностики LQTS по данным клинической картины [32]. В 2011 году шкала была пересмотрена Schwartz PJ и Crotti L. Баллы присваиваются по различным критериям [11][33].

Диагноз LQTS устанавливается у пробанда с одним или несколькими из следующих признаков [34]: 1) оценка риска ≥3,5 балла при отсутствии вторичной причины удлинения интервала QT; 2) наличие интервала QTс ≥500 мс на повторных ЭКГ при отсутствии вторичной причины удлинения QT; 3) идентификация ОНВ в одном из генов-кандидатов, которые связаны с LQTS.

Антиконвульсант-индуцированный синдром удлинённого интервала QT / Anticonvulsantinduced long QT syndrome

Классическая морфология ЭКГ покоя представлена тремя фазами: деполяризации, распространения возбуждения и реполяризации предсердий и желудочков. Зубец P и длительность интервала PQ отражают деполяризацию предсердий и атриовентрикулярную проводимость. Комплекс QRS отображает деполяризацию желудочков. Интервал QT показывает продолжительность реполяризации желудочков сердца. Клеточную электрическую основу ЭКГ составляют кардиомиоциты и возникающие в них потенциалы действия. Деполяризация (фаза 0) происходит за счёт быстрого притока положительно заряженных ионов натрия (INa) через натриевые каналы (SCN5A / Nav1.5). Последующая реполяризация состоит из 3 фаз: в фазе 1 после инактивации натриевых каналов возникает кратковременный, направленный наружу реполяризующий калиевый ток (IK); фаза 2 («фаза плато») характеризуется сбалансированными, деполяризующими, направленными внутрь кальциевыми токами через кальциевые каналы L-типа и противоположными, реполяризованными, направленными наружу калиевыми токами IKr (KCNH2 / HERG) и IKs (KCNQ1 / KvLQT1); в фазе 3 реполяризующие наружные калиевые токи (IKs, IKr и IK1) берут верх [11]. В целом, сердечная реполяризация кардиомиоцитов (и, следовательно, продолжительность QT) определяется сложным взаимодействием нескольких деполяризующих и реполяризующих ионных токов [35].

Многие антиконвульсанты изменяют активность ионных каналов. Например, фенитоин, карбамазепин и ламотриджин являются блокаторами INa-каналов (рис. 1). Исследования клеточной экспрессии показывают, что несколько антиконвульсантов блокируют быстрые калиевые каналы внутреннего выпрямления IKr, которые способствуют реполяризации потенциала действия в миокарде (табл. 1) [4].

Факторы риска удлинения интервала QT у пациентов, получающих антиконвульсанты / Risk factors for prolongation of the QT interval in patients receiving anticonvulsants

Физиологическое удлинение интервала QT зарегистрировано во время сна (в начальную фазу эпизодов апноэ на протяжении сна [37]), а также в течение 60 мин после еды интервал QT увеличивался с 16 до 23 мс [38].

Можно предположить развитие антиконвульсант-индуцированного LQTS при подборе препарата у пациентов из следующих групп риска: ранний и молодой возраст (сердечные события могут происходить с младенчества до среднего возраста, но наиболее распространены в период с подросткового возраста до 20 лет) [16]; пожилой возраст (пациенты старше65 лет) [39]; женский пол (интервал QT длиннее в 2 раза, чем у мужчин, и в два раза выше риск антиконвульсант-индуцированной желудочковой тахиаритмии (TdP)) [39]; осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы в анамнезе (гипертрофия миокарда, брадикардия) [39]; отягощённый семейный анамнез, врождённый LQTS [16][39]; электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия) [39]; субарахноидальное кровоизлияние в анамнезе [16]; сахарный диабет в анамнезе [40]; повышенная концентрация гормонов щитовидной железы [40][41]; ожирение способствует удлинению интервала QT (причём при наборе веса на 10 кг выше нормы интервал увеличивался на > 5 мс) [42][43]; повышенный уровень холестерина в сыворотке крови [40][41]; одновременное использование препаратов, участвующих в одном метаболическом пути c антиконвульсантами через ферментную систему цитохрома P450 (CYP) 2D6, 1A2 и 3A4 [44]; приём препаратов, удлиняющих интервал QT [16]; высокие концентрации антиконвульсанта в крови [39]; одновременное использование двух и более блокаторов калиевых каналов IKr (например, эритромицин и пимозид) [44]; курение (последствия курения могут быть опосредованы увеличением адгезии тромбоцитов и высвобождением катехоламинов) [45]; употребле-ние кофеина [46]; зависимость от психоактивных веществ [47]; генетическая предрасположенность [48]; новая коронавирусная инфекция COVID-19 в анамнезе [49].

Существует гипотеза множественных попаданий, в которой говорится, что в редких случаях необходим только один фактор риска для развития НР, чаще всего требуется комбинация нескольких вышеперечисленных факторов [44].

Гены, ответственные за семейные формы синдрома удлинённого интервала QT / Genes responsible for familial forms of long QT syndrome

Несмотря на то что диагностика и ведение пациентов с семейными формами LQTS является сферой клинического интереса кардиологов, существует вероятность того, что пациент, страдающий неврологическими заболеваниями и психическими расстройствами, может быть носителем причинных генных мутаций, ответственных за семейные формы LQTS. Например, несмотря на низкую частоту наличия у пациента клинического фенотипа «эпилепсия + семейная форма LQTS», «шизофрения + семейная форма LQTS», помнить о такой вероятности неврологу и психиатру необходимо. Однако в настоящее время алгоритмы междисциплинарного подхода к ведению такого неблагоприятного в отношении СВС фенотипа не разработаны. В то же время по мере совершенствования молекулярно-генетической диагностики активно разрабатываются и внедряются в клиническую практику панели ДНК-профилирования пациентов с отягощённым семейным анамнезом по LQTS или случаям СВС. Поэтому неврологам и психиатрам перед назначением длительной терапии антиконвульсантами необходимо уточнять эти вопросы при сборе семейного анамнеза и анамнеза жизни пациента.

Важно знать о патогенных мутациях в генах KCNH2, KCNQ1 и SCN5A, ответственных за пода вляющее большинство случаев LQTS. У пациентов с патогенными (каузальными) мутациями этих генов чаще выделяют три клинических фенотипа: LQTS1, LQTS2 и LQTS3 [11][16].

С практической точки зрения, это является чрезвычайно важным, поскольку для развития моногенных форм LQTS минимально дополнительное влияние внешнесредовых факторов, к которым, в частности, относится приём антиконвульсантов, или их влияние менее значимо по сравнению с мультифакторными формами заболеваний. В связи с этим риск СВС у таких пациентов является высоким даже при монотерапии антиконвульсантами, влияющими на сердечный ритм и проводимость (см. табл. 1). Таким образом, назначения антиконвульсантов, влияющих на интервал QT, следует избегать (рис. 2) при лечении этой категории пациентов. Учитывая вышеописанное, перед назначением антиконвульсантов с высоким риском НР со стороны сердечного ритма и проводимости важным является уточнение личного и семейного анамнеза LQTS и, по показаниям, проведение ДНК-диагностики мутаций, ответственных за семейный LQTS, поскольку ЭКГ в ряде случаев не информативна.

Кандидатные гены, ответственные за предрасположенность к удлинению интервала QT / Candidate genes responsible for predisposition to prolongation of the QT interval

В популяции в целом и среди пациентов с неврологическими заболеваниями и психическими расстройствами распространённость мультифакторных форм LQTS выше, чем моногенных.Такие формы ассоциированы с носительством однонуклеотидных вариантов (ОНВ) / полиморфизмов кандидатных генов, предрасполагающих к удлинению интервала QT при условии дополнительного воздействия внешнесредовых факторов, к которым, в частности, относится приём антиконвульсантов. Это обусловливает повышение числа ассоциативных генетических исследований ОНВ / полиморфизмов кандидатных генов, кодирующих ионные каналы, экспрессирующихся как в ЦНС, так и в проводящей системе сердца, поскольку выявление пациентов группы риска может помочь предотвратить развитие СВС при длительном приёме антиконвульсантов у пациентов неврологического и психиатрического профиля [11].

Ген HERG (локус LQTS2) локализован на хромосоме 7q35-36 и кодирует IKr. Мутации в гене HERG уменьшают ток ионов калия и, таким образом, удлиняют ПД [50]. По данным Khera AV и соавт. (2019), носительство ОНВ rs189014161 (p.Arg744Ter) гена HERG было ассоциировано с риском удлинения интервала QT [51].

Ген SCN5A локализован на хромосоме 3p22.2 и кодирует альфа-субъединицу сердечного потенциалзависимого натриевого канала 5-го типа. Этот ионный канал приводит к быстрому деполяризационному увеличению сердечного потенциала действия. Известно, что некоторые ОНВ гена SCN5A повышают риск развития СВС [52]. В исследовании Spellmann I и соавт. (2018) наблюдали значительное влияниемажорной (распространённой) аллели ОНВ rs1805124 (H558R) гена SCN5A на удлинение QTc. Представленные данные предполагают общую связь между H558R и продолжительностью интервала QT: гомозиготный генотип AA был связан с более коротким интервалом QT [53]. Gouas L и соавт. (2005) обнаружили ассоциацию между H558R и удлинением интервала QT у здоровых людей [54]. Носители аллеля G показали большую продолжительность интервала QT. Напротив, Hobday Р и соавт. (2006) не обнаружили такой связи в когорте пациентов с ССЗ [55]. Аналогичным образом Lehtinen АВ и соавт. (2009) не смогли обнаружить значительного влияния H558R на продолжительность интервала QT у пациентов с сахарным диабетом [56]. Однако Pfeufer А и соавт. (2009) не обнаружили значимости H558R в полногеномном анализе, но результаты предполагают, по крайней мере, небольшое независимое влияние на длительность QTc [57].

Ген KCNE1 / MIRP1 локализован на хромосоме 21q22 и кодирует IKs. Мутации в этом гене способствуют медленному открытию и быстрому закрытию калиевых каналов, тем самым уменьшая токи калия внутрь клетки. Некоторые ОНВ в гене KCNE1 предрасполагают к развитию антиконвульсант-индуцированного синдрома LQTS [58]. Альтернативные микровольтные зубцы T (TWA) на ЭКГ, характеризующиеся колебаниями амплитуды и морфологии зубца T между сердечными сокращениями, представляют собой электрофизиологическое явление, клинически связанное с желудочковыми аритмиями, и являются важным маркером риска аритмии. Koskela J и соавт. (2008) проверили гипотезу о том, влияют ли те же ОНВ, которые влияют на интервал QT, на вариацию TWA. Авторы изучали ассоциацию ОНВ rs1805127, rs727957 гена KCNE1 и rs1805124 гена SCN5A с вариабельностью TWA во время клинического теста с физической нагрузкой. В результате TWA был самым низким у пациентов — носителей гомозиготного генотипа TT (rs1805127) гена KCNE1 на всех этапах теста с физической нагрузкой. Результат оставался статистически значимым после поправки на возраст, ИБС в анамнезе и постоянный приём бета-блокаторов [59].

Ген AKAP9 / KCNQ1 локализован на хромосоме 7q21.2 и кодирует якорный белок альфа-киназы 9-го типа. AKAP9 образует макромолекулярный комплекс с α-субъединицами потенциал-зависимого калиевого канала, Kv7.1 (также известный как KCNQ1) и связанными с ним β-субъединицами (KCNE1), являющимися частью IKs [60]. Эта изоформа AKAP взаимодействует с KCNQ1 и способствует его фосфорилированию [61]. Однако она не только напрямую связывается и способствует фосфорилированию KCNQ1, но и сама фосфорилируется и способствует преобразованию вызванных фосфорилированием изменений в активность изменённых потенциалзависимых калиевых каналов. Carin P и соавт. (2015) рассматривали ассоциацию четырёх ОНВ (rs11772585, rs7808587, rs2282972 и rs2961024) гена AKAP9 с риском удлинения интервала QT. Выявлено, что носительство гомозиготного генотипа GG (rs2961024), которое чаще представлено гомозиготами по гаплотипу CGCG, приводит к удлинению интервала QT в зависимости от возраста пациента (плюс 1 % на каждые 10 лет) (p = 0,006). Аллель T (rs11772585), уникально обнаруженная в гаплотипе TACT, более чем в два раза увеличивает (218 %) риск НР со стороны сердечно-сосудистой системы (p = 0,002) у носителей генотипов риска ОНВ A341V. Кроме того, это усугубляло тяжесть заболевания (p = 0,025). Генотип GG (rs7808587) был связан с увеличением риска нарушений сердечного ритма на 74 % (p = 0,046), в то время как носительство аллели Т (rs2282972), преимущественно представленное гаплотипом CATT, снижало риск LQТS на 53 % (p = 0,001) [62].

Таким образом, ДНК-профилирование пациентов неврологического и психиатрического профилей с целью выявления носительства ОНВ кандидатных генов, предрасполагающих к мультифакторным формам LQTS, может помочь в определении пациентов группы риска, которым на фоне приёма антиконвульсантов в монотерапии и особенно в режиме политерапии требуется мониторинг ЭКГ и консультация кардиолога (по показаниям) в динамике (рис. 3).

Гены-кандидаты, ответственные за замедление метаболизма антиконвульсантов / Candidate genes responsible for slowing the metabolism of anticonvulsants

Большинство антиконвульсантов, применяемых в реальной клинической практике неврологов и психиатров, метаболизируются в печени с участием изоферментов цитохрома Р450. Выделяют 4 фенотипа метаболизма антиконвульсантов в зависимости от скорости их метаболизма: экстенсивный (extensive metabolizator — EM); промежуточный (intermediate metabolizator — IM); медленный (poor metabolizator — РМ); ультрабыстрый (ultrarapid metabolizator — URM) [63–66].

С позиции развития антиконвульсант-индуцированных НР наибольший клинический интерес представляют нефункциональные ОНВ/полиморфизмы генов, кодирующие изоферменты цитохрома Р450 печени. Гетерозиготные и гомозиготные (в большей мере) носители низкофункциональных и нефункциональных ОНВ имеют фенотип РМ, значительно сниженную скорость метаболизма антиконвульсантов с печёночным (или преимущественно печёночным) путём метаболизма и повышение уровня антиконвульсанта и/или его активного метаболита (метаболитов) в крови. Это объясняет высокий риск развития антиконвульсант-индуцированных НР, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы.

Клиническая ситуация может усугубиться тем, что пациент, нуждающийся в длительном приёме антиконвульсантов в моно- или политерапии, может быть как носителем ОНВ/полиморфизмов генов, ас-социированных с мультифакторным LQTS [11], так и носителем низкофункциональных или нефункциональных ОНВ/полиморфизмов генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р450 печени (табл. 2). Такой вариант представляет собой наиболее сложную клиническую ситуацию, когда пациент с неврологическим заболеванием или психическим расстройством входит в группу кумулятивно высокого риска развития СВС и нуждается в междисциплинарном подходе к динамическому наблюдению неврологом, психиатром и кардиологом (терапевтом).

С позиции персонализированной медицины, важной является разработка фармакогенетических панелей, позволяющих оценить кумулятивный риск развития антиконвульсант-индуцированного LQTS у рассматриваемой категории пациентов психоневрологического профиля.

Обсуждение / Discussion

В настоящее время практикующие неврологи и психиатры имеют большой выбор антиконвульсантов [65]. При назначении последних клиницист должен руководствоваться интересами пациента и безопасностью антиконвульсантов [66], что вынуждает специалистов учитывать как особенности механизма действия этих лекарственных средств, так и наличие или отсутствие носительства ОНВ / полиморфизмов генов, ассоциированных с высоким риском развития LQTS.

В целом, антиконвульсанты нельзя отнести к лекарственным средствам класса А (табл. 3) классификации, предложенной Fanoe S и соавт. в 2014 году [67], т. к. они вызывают удлинение интервала QT, либо об их влиянии на интервал QT нет данных. Это заставляет практикующих врачей с осторожностью относиться к длительному назначению антиконвульсантов и предполагать риск развития LQTS и, как следствие, возможный СВС (см. табл. 3) [2].

С риском антиконвульсант-индуцированного LQTS ассоциированы (рис. 5): гены, ответственные за семейные формы LQTS; гены-кандидаты, ответственные за развитие мультифакторных форм LQTS; гены-кандидаты, кодирующие ключевые ферменты метаболизма антиконвульсантов в печени (рис. 6). В связи с этим ДНК-профилирование является важным методом персонализированной стратегии психофармакотерапии и обеспечения безопасности антиконвульсантов, поскольку позволяет прогнозировать риск развития этой кардиологической НР на этапе выбора лекарственного средства и титрации его дозы.

Заключение / Conclusion

Учитывая широкое применение антиконвульсантов в неврологической и психиатрической практике и высокую вероятность развития цереброкардиального синдрома и жизнеугрожающих антиконвульсант-индуцированных НР, персонализированный подход к назначению данной группы лекарственных средств имеет важное значение. Выявление аллелей риска ОНВ / полиморфизмов генов, предрасполагающих к развитию антиконвульсант-индуцированного LQTS, позволит корректировать выбор и дозировку  лекарственного средства и предотвратить развитие аритмогенных НР, что поможет улучшить качество жизни пациентов и снизить риск гибели пациента с расстройством психоневрологического профиля. Помимо изложенного выше, предотвращение развития LQTS и, как следствие, СВС позволит улучшить качество оказания специализированной медицинской помощи и сохранит трудоспособное население.