Фармакогенетические предикторы безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов

Введение / Introduction

На сегодняшний день нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) входят в число одних из наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов (ЛП) ввиду их выраженного противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического эффектов [1].

Фармакоэпидемиологические исследования показывают, что применение НПВП среди населения ежегодно возрастает. Согласно ежегодному опросу о состоянии здоровья (National Health Interview Survey (NHIS)) 2010 г., в США за прошедшие 5 лет потребление аспирина и НПВП увеличилось на 57 % и 41 % соответственно [2]. Телефонные опросы потребителей безрецептурных НПВП в США показали, что препараты часто принимались ненадлежащим образом, при этом 26 % респондентов превышали рекомендуемые дозы [3].

Однако, несмотря на широкое применение, длительное использование НПВП ассоциировано с развитием многочисленных нежелательных реакций (НР), среди которых: гастроэнтеротоксичность, почечное повреждение, гепатотоксичность [4], увеличение сердечно-сосудистого риска и др. [5, 6]. Наиболее серьёзной НР, возникающей на фоне приёма НПВП, является ульцерогенное действие, проявляющееся эрозивным и/или язвенным поражением желудка, двенадцатиперстной кишки, которые зачастую манифестируют жизнеугрожающими осложнениями в виде желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) и перфорации [7]. Moore N и соавт. отмечают, что НПВП являются одними из наиболее изученных препаратов с точки зрения безопасности, и изучение связи применения НПВП с развитием кровотечений из верхних отделов ЖКТ стало основой для зарождения фармакоэпидемиологии, в то время как талидомидовая трагедия положила начало фармаконадзору [8]. Известно, что при применении НПВП у пациентов риск желудочно-кишечных кровотечений из пептической язвы возрастает примерно в 2–4 раза и составляет 0,2–1,9 % в год [9]. Опасность подобных осложнений у пациентов, использующих НПВП, более чем в 4 раза выше в сравнении с общей популяцией, составляющей 0,5–1 случай на 100 больных в течение года [10]. В Великобритании частота госпитализаций по поводу неварикозного кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта составляет около 85–100 тыс. в год [11].

На эффективность и безопасность терапии НПВП, наряду с клиническими, демографическими и другими факторами, оказывают влияние генетические особенности человека, такие как наличие полиморфизмов генов семейства цитохрома Р450 2С9 и 2С8 (CYP2C9, CYP2C8), кодирующих ферменты, участвующие в процессах биотрансформации, и генов, кодирующих основной фермент превращения арахидоновой кислоты — циклооксигеназу 1-го и 2-го типов (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). При этом в первом случае вариативность ответа на фармакотерапию НПВП связана с изменением фармакокинетических особенностей препарата, во втором — с изменением фармакодинамики (ФД) ЛП [4].

Влияние полиморфизмов генов цитохрома Р450 2С9 на фармакокинетику нестероидных противовоспалительных препаратов / Effect of cytochrome P450 2C9 gene polymorphisms on the pharmacokinetics of nonsteroidal anti-inflammatory drugs

Известно, что метаболизм подавляющего большинства НПВП осуществляется в печени под влиянием изоферментов цитохрома Р450, из которых наибольшее значение имеет СYР2С9 [12]. Также в метаболизме некоторых НПВП принимает участие СYР2С8. Изофермент СYР2С9 в организме представлен в виде 490 аминокислотных остатков молекулярной массой 55 кДальтон. Ген, кодирующий CYP2С9, локализован на 10-й хромосоме (10q24,1-24,3) [13]. Генетические полиморфизмы оказывают значительное влияние на функциональную активность ферментов CYP2C9 и CYP2C8, что сказывается на особенностях фармакокинетики НПВС и тем самым может влиять на профиль эффективности и безопасности данной группы препаратов [12]. Согласно ряду литературных данных, на настоящий момент наиболее частые аллели данного гена классифицируются по функциональным группам следующим образом: экстенсивный (нормальный) (СYР2С9*1), медленный аллельный вариант, кодирующий фермент с низкой метаболической активностью (например, СYР2С9*2, *5, *8, СYР2С8*3), нефункционирующие аллели (СYР2С9*3, *6) [12][13]. Наиболее изученными с точки зрения клинического значения в отношении ответа на терапию НПВП являются СYР2С9*2 rs179985, СYР2С9*3 rs1057910 и СYР2С8*3 rs10509681, СYР2С8*3 rs11572080 [12][14][15]. Показано, что у носителей медленных аллельных вариантов вышеуказанных генов снижается скорость метаболизма НПВП, что приводит к повышению плазменной концентрации НПВП, что, в свою очередь, сопряжено с увеличением риска развития НР. Martinez C и соавт. сообщают, что носительство аллелей СYР2С9*2 и СYР2С9*3 на фоне приёма НПВП увеличивало риск ЖКК в 2,5 раза [16]. В работе Pilotto A и соавт. [17] было обнаружено, что у пациентов с эндоскопически подтверждённым ЖКК, которое было вызвано приёмом ЛП из группы НПВП, полиморфизмы CYP2C9*2 и CYP2C9*3 встречались чаще, чем у пациентов контрольной группы. Наконец, по данным исследования Agundez JA и соавт., носительство аллельного варианта CYP2C9*2 было ассоциировано с риском гастропатии при приёме любых НПВП [18]. Результаты проведённых фармакогенетических исследований легли в основу метаанализа и систематического обзора, а также рекомендаций по коррекции дозы некоторых НПВП (целекоксиб, флурбипрофен, ибупрофен, лорноксикам, мелоксикам, пироксикам, теноксикам) и выбору препарата внутри группы, опубликованных в 2020 году Консорциумом по внедрению фармакогенетики в клиническую практику (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) [14].

Частота встречаемости аллельных вариантов генов биотрансформации ЛП может значительно различаться у лиц разной этнической принадлежности. По данным отечественных работ, среди населения Российской Федерации (РФ) отмечается вариабельность частоты встречаемости вариантов гена CYP2C9. У русских и армян, представляющих европеоидную расу, частота встречаемости CYP2C9*2 значительно выше, чем у представителей монголоидной расы, например якутов, бурятов, тувинцев. В это же время у народов Северного Кавказа (черкесов, аварцев, лакцев) превалирует аллельный вариант СYР2С9*3 [19].

Денисенко Н. П. и соавт. в своём исследовании сообщают, что распределение аллельных вариантов СYР2С8*3 (rs10509681, rs11572080) среди народов Северного Кавказа в целом аналогично таковому у европейцев (приблизительно 11,5 %). Среди осетин и русских частота встречаемости вышеуказанных полиморфизмов CYP2С8*3 была в среднем ниже — около 7 % (различия не достоверны), что соответствует данным для народов Азии и Африки [12][20].

Влияние полиморфизмов генов ЦОГ на фармакодинамику нестероидных противовоспалительных препаратов / The effect of COX gene polymorphisms on the pharmacodynamics of nonsteroidal antiinflammatory drugs

Среди группы НПВП выделяют подгруппы в зависимости от отношения к ферменту ЦОГ: неселективные ингибиторы ЦОГ (ибупрофен, диклофенак, индометацин, кеторолак), преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, лорноксикам, нимесулид), селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб) [21]. Механизм действия НПВП связан ингибированием активности ЦОГ и тем самым блокирует цепочку реакций превращения арахидоновой кислоты в простагландины.

Гены, кодирующие ЦОГ-1 и ЦОГ-2, — PTGS1 и PTGS2 соответственно. Последние, наряду с CYP2С8 и CYP2С9, могут иметь значение в изменении терапевтического ответа на НПВП [22]. Имеется ряд противоречивых данных, демонстрирующих роль полиморфизмов PTGS1 и PTGS2 в эффективности и безопасности НПВП. Так, согласно некоторым исследованиям, китайские пациенты с генотипом СС PTGS1 rs1330344, перенёсшие ишемический инсульт и получавшие аспирин, входили в группу высокого риска развития сосудистых осложнений [23]. В других работах сообщается, что у пациентов с аллельными вариантами PTGS2, получавших терапию селективными ингибиторами ЦОГ-2, регистрировалось снижение выраженности анальгетического эффекта последних [22]. Изучение вариантов PTGS1 rs10306135 и PTGS1 rs12353214 показало, что наибольшая частота встречаемости PTGS1 rs10306135 была у осетин — 10,6 % случаев, у русских и кабардинцев она составляла 5,9 и 5,3 % соответственно, наименьшая частота была у балкарцев — 1,1 %. Распространённость варианта PTGS1 rs12353214 была наибольшей среди русских — 19,1 %, и значительно реже данный аллельный вариант встречался среди кавказских народов: у кабардинцев — 10,8 %, балкарцев — 9,4 %, осетин — 9,2 % [22]. В отношении частоты PTGS2 rs20417 показано, что реже всего этот аллельный вариант встречался среди русских — 0,4 %, в то время как у балкарцев частота составляла 5,0 % [22].

В работе зарубежных авторов St Germaine CG и соавт. также изучались PTGS1 rs10306135 и PTGS1 rs12353214 и ими была показана ассоциация носительства данных полиморфизмов с риском кардиотоксичности при приёме НПВП [24].

Однако на сегодняшний день этих данных недостаточно для индивидуализации терапии НПВП на основе изучения PTGS1 и PTGS2.

Таким образом, на сегодняшний день накоплены данные многочисленных исследований, в которых показана роль фармакогенетических особенностей пациентов в фармакологическом ответе на терапию НПВП [14].

Имеются данные отдельных проспективных исследований, в которых сравнивались персонализированный и стандартный подходы, где были показаны преимущества фармакогенетического подхода. Hamilton WG и соавт. в проспективном рандомизированном исследовании сообщают, что в группе пациентов, у которых обнаруживались генетические полиморфизмы CYP2С9 и которые принимали стандартную анальгетическую терапию по поводу послеоперационного болевого синдрома, отмечалась более выраженная интенсивность боли и потребовалось большее количество анальгезирующих препаратов, в том числе опиоидных анальгетиков, в сравнении с группой пациентов с аналогичным генотипом, но получавших персонализированную терапию НПВП согласно результатам проведённого фармакогенетического тестирования [26].

Таким образом, фармакогенетика представляет собой область медицины, интерес к которой непрерывно растёт [25]. С учётом высокой генетической гетерогенности многонационального населения России, выявление характера носительства фармакогенетических маркеров в этнических группах остаётся важной задачей, особенно в условиях перехода к персонализированной медицине [15]. Персонализированный подход к применению препаратов из группы НПВП с учётом данных фармакогенетического тестирования будет способствовать повышению эффективности и безопасности терапии у пациентов различного профиля [12].