Носительство аллеля Т генетического полиморфизма фолатного обмена MTHFR с.677C>T - управляемый фактор риска и неблагоприятного прогноза шизофрении

Введение

В ряде мета-анализов продемонстрировано, что нарушения обмена фолатов, в  частности, носительство дефектного аллеля генетического полиморфизма фолатного  цикла метилентетрагидрофолатредуктазы (далее MTHFR) с.677C>T среди больных  шизофренией встречаются достоверно чаще, чем в общей популяции (Allen et al., 2008:  N = 7 420; Gilbody et al., 2007: 2 762 пациентов и 3 363 субъектов контрольной  группы; Yadav et al., 2016: 10 069 пациентов и 13 372 субъектов контрольной группы).  Согласно мета-анализу Muntjewerff et al. (2006, 2 265 пациентов и 2 721 субъектов  контрольной группы) риск шизофрении у носителей генотипа MTHFR677TT на 36 %  выше по сравнению с носителями дикого генотипа MTHFR677CC. Имеются данные о  неравномерном географическом распределении генотипов полиморфизма MTHFR  с.677C>T. В России аналогичных исследований не проводилось, несмотря на высокую  распространённость дефицита фолатов среди населения (до 40 %), что обусловливает  высокую актуальность исследования. 

Цель

Целью данной работы было изучение ассоциации генетического полиморфизма MTHFR  с.677C>T с шизофренией у госпитализированных пациентов в популяции Европейской  России в сравнении с контрольной группой здоровых доноров крови. Также были  изучены отдельные особенности шизофрении у пациентов с / без носительства аллеля  Т полиморфизма MTHFR с.677C>T. 

Материал и методы

500 пациентов с диагнозом шизофрения и 499 здоровых доноров крови обследованы  на носительство аллелей полиморфизма MTHFR с.677C>T методом ПЦР-анализа  венозной крови (в возрасте от 18 до 65 лет, европеоидной расы, проживающие на  территории Нижегородской области). Проведён сравнительный анализ особенностей  клиники и течения заболевания у носителей аллеля Т (n = 77) и генотипа MTHFR  с.677СС (n = 73) (по данным из амбулаторных карт). Часть пациентов обследована с  помощью психодиагностических шкал: PANSS (n = 52), SANS (n = 64), личностного и  социального функционирования (PSP, n = 76), Калгари для оценки депрессии при  шизофрении (CDSS, n = 62) и прошли тестирование с помощью батареи когнитивных  тестов (n = 66). 118 пациентов обследованы на наличие синдрома  недифференцированной дисплазии соединительной ткани (СНДСТ).

Результаты

Носительство аллеля Т генетического полиморфизма MTHFR с.677C>T у больных  шизофренией встречается достоверно чаще, чем у здоровых доноров: 255/500 против  219/499 (p = 0,0287, χχ2 = 4,79; OR = 1,33, 95 % CI [1,037; 1,707]), независимо от  пола и возраста. Носительство аллеля Т у пациентов, госпитализированных в зимне- весенний период, встречается достоверно чаще, чем у пациентов,  госпитализированных в летне-осенний период (56 %, 150/270 против 46 %, 103/223  соответственно, p = 0,0476, χχ2 = 3,92 с поправкой Йетса на непрерывность).  Пациенты с носительством аллеля Т в отличие от пациентов с нормальным генотипом СС имели достоверно более высокие суммарные баллы по шкалам  негативных синдромов (31,4 против 24,4 баллов, p = 0,035) и общей психопатологии  PANSS (57,0 против 46,0 баллов, p = 0,0039), SANS (88,75 против 73,3 баллов, p =  0,042), большую сумму баллов когнитивного кластера (28,7 против 22,2 баллов, p =  0,014) и кататонических симптомов PANSS (26,0 против 20,3 баллов, р = 0,013), меньший уровень личностного и социального функционирования по шкале PSP (37,2  баллов против 45,5, р = 0,048). Различия не связаны с полом и возрастом пациентов,  длительностью течения заболевания, выраженностью депрессии (6,9 против 6,3  баллов по CDSS, р = 0,62). Когнитивные нарушения, выявленные с помощью батареи  когнитивных тестов, более выражены у носителей полиморфизма, но не достоверно.  Таких пациентов также отличает более частое начало заболевания по непрерывному  типу: 59/76 против 41/68 случаев в группе сравнения (χ2 = 4,3, р = 0,038), более  частое наличие в преморбиде психопатологических расстройств и неврологических  синдромов, специфических для детского возраста: 30/65 против 18/66 (χ2 = 4,25, р =  0,039), большая вероятность наступления недееспособности при сопоставимом  возрасте и длительности течения заболевания: 17/71 против 7/71 в группе сравнения  (χ2 = 4,06, р = 0,0439). СНДСТ чаще выявлялся у пациентов с носительством Т-аллеля  (42/60 против 24/58; χχ2 = 9,8, р = 0,0017). 

Заключение 

Таким образом, носительство аллеля Т полиморфизма MTHFR с.677С>T у больных  шизофренией в российской популяции выявляется чаще, чем у здоровых доноров и  ассоциировано с сезоном обострения заболевания, является предиктором развития  ряда неблагоприятных характеристик заболевания; при носительстве аллеля Т чаще  выявляется СНДСТ, а в детстве – психопатологические и неврологические синдромы, что может служить маркером нарушений обмена фолатов при первом  психотическом эпизоде. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости  персонифицированного подхода при изучении шизофрении и внедрении результатов  исследований в клиническую практику. 

Литература

1. Allen N.C., Bagade S., McQueen M.B., Ioannidis J.P.A., Kavvoura F.K., Khoury M.J., Tanzi R.E., Bertram L. Systematic meta-analyses and field synopsis of genetic association studies in schizophrenia: the SzGene database. Nat. Genet, 2008, 40 (7): 827–834.
2. Gilbody S., Lewis S., Lightfoot T. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic polymorphisms and psychiatric disorders: a HuGE review. Am. J. Epidemiol., 2007, 165 (1): 1–13.
3. Muntjewerff J.W., Kahn R.S., Blom H.J., den Heijer M. Homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase and risk of schizophrenia: a meta-analysis. Mol. Psychiatry, 2006, 11 (2): 143–149.
4. Yadav U., Kumar P., Gupta S., Rai V. Role of MTHFR C677T gene polymorphism in the susceptibility of schizophrenia: An updated meta-analysis. Asian J. Psychiatr, 2016, 20: 41–51.