Влияние полиморфизма генов биотрансформации ксенобиотиков на течение муковисцидоза и риск развития нежелательных побочных реакций на антибактериальную терапию

Введение

Муковисцидоз (МВ) – наследственное моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом передачи, обусловленное мутациями гена CFTR. При МВ эффективность антибактериальной терапии (АБТ) респираторной инфекции определяет прогноз течения заболевания, продолжительность и качество жизни пациентов [1–3]. Лекарственные средства (ЛС) в организме человека под действием ферментов биотрансформации ксенобиотиков (ФБК) I и II фазы превращаются в активные или неактивные соединения, обеспечивающие терапевтический эффект. Выяснение причин неэффективности антибактериальной терапии и нежелательных побочных реакций (НПР) при МВ является перспективным и может решить обозначенные проблемы для популяции в целом [4].

Цель

Изучение влияния полиморфных вариантов генов I и II фазы биотрансформации ксенобиотиков на
течение заболевания, эффективность антибактериальной терапии, развитие и частоту нежелательных побочных реакций у пациентов с муковисцидозом для обоснования новых подходов к персонализированной
антибактериальной терапии.

Материалы и методы

Материалом для исследования явились образцы ДНК и клинико-анамнестические данные о 333 пациентах с МВ (223 – из РФ, 110 – из РБ). Соотношение по полу 170 мужчин : 163 женщин (0,51 : 0,49). Средний возраст составил 9,77 ± 7,38 лет (от 0,36 до 40,35 лет). Для фармакокинетического исследования использованы образцы крови 33 пациентов с МВ из общей группы больных. Взаимосвязь фармакогенетических и фармакокинетических параметров была изучена на примере ципрофлоксацина (основного препарата для лечения синегнойной инфекции) [3][5].

Результаты

Выявлена ассоциация генотипов GG гена CYP2D6 (CYP2D6*4) (OR(GG) = 1,703; 95 %CI 1,036-2,800)), CC гена GCLC (c.-129C>T) с хронической колонизацией слизистой респираторного тракта Pseudomonas aeruginosa и другой грамотрицательной микрофлорой. Снижения функции лёгких – с генотипами AA гена CYP2C9 (CYP2C9*3) (OR(AA) = 2,571; 95 %CI 1,161-5,696)), AA и AG гена CYP2C19 (CYP2C19*2) (OR(AA,AG) = = 3,704; 95 %CI 1,627-8,431)), GG гена CYP2D6 (CYP2D6*4) (OR(GG) = 1,997; 95 %CI 1,050÷3,798)), СТ гена CYP3A4 (CYP3A4*1B), генотипа, гомозиготного по делеции гена GSTT1 (OR(DD) = 3,0; 95 %CI 1,138-7,906)), и генотипа, гомозиготного по делециям в генах GSTT1 и GSTM1, генотипа АА гена NAT2 (c.803A>G) (OR(АА) = 1,4; 95 %CI 1,035-2,021)) и СС (c.282C>T) (OR(СС) = 1,5; 95%CI 1,092-2,095)). Частых бронхолёгочных обострений и низкой эффективности антибактериальной терапии – с генотипами GG гена CYP2D6 (CYP2D6*4), СТ гена CYP3A4 (CYP3A4*1B), CC гена GCLC (c.-129C>T). Неэффективности антисинегнойной терапии (в связи с низкими фармакокинетическими параметрами ципрофлоксацина) – с генотипами АA гена CYP2C9 (c.1075A>C), генотип, гомозиготный по делеции гена GSTM1, генотип AА гена GSTP1 (c.313A>G) и генотипы, отличные от GCLC*7/7). НПР на антибактериальную терапию – с генотипами АА гена NAT2 (c.803A>G), СС гена NAT2 (c.481C>T). Полипоза придаточных пазух носа (ПППН) – с генотипами СС гена NAT2 (c.282C>T) (OR(СС)=2,566; 95 %CI 1,246-5,282)), СС гена GCLC (c.-129C>T), СТ и ТТ гена GCLM (c.-588C>T) (OR(CT) = = 4,676; 95 %CI 1,639-13,349); цирроза печени с портальной гипертензией (ЦП) – генотип, гомозиготный по делеции гена GSTM1) (OR(DD) = 7,929; 95 %CI 1,705-36,875) и комбинированных генотипов гена NAT2, соответствующих фенотипу медленного ацетилятора. Муковисцидоз-ассоциированного сахарного диабета (МЗСД) – с генотипами АС, СС по гену CYP2C9 (CYP2C9*3) (OR(AA) = 2,571; 95 %CI 1,161-5,696)), СТ и ТТ варианта (CYP2C9*2), генотипом, гомозиготный по нефункциональному аллелю гена GSTT1 (OR(DD) = 6,413; 95 %CI 1,335-30,805)).

Заключение

Выявлена ассоциация полиморфных вариантов генов семейства цитохрома P-450 со снижением функции лёгких, предрасположенностью к патогенной флоре ДП, частым обострениям бронхолёгочного процесса с потребностью во внутривенной АБТ, МЗСД. Высокая активность фермента NAT2, по-видимому, снижает токсическую нагрузку на организм и эпителий дыхательного тракта, способствуя сохранению нормальных показателей функции лёгких. Медленное ацетилирование, следовательно, накопление токсичных метаболитов, ведёт к развитию НПР, те же процессы способствуют аггравации воспаления, что может создавать благоприятные условия для формирования ПППН. Различия в процессах биотрансформации определяют склонность к развитию осложнений МВ, связанных с хроническим воспалением, важную роль в котором играет глутатион, таких как ЦП, ПППН, МЗСД, и грамотрицательной инфекции у быстрых метаболизаторов, что влияет на функцию лёгких и частоту обострений, требующих проведения внутривенной АБТ и противовоспалительной терапии. Показано влияние изучаемых генов на фармакокинетику ципрофлоксацина. Полученные данные могут быть использованы для прогнозирования течения заболевания, определения подхода к АБТ.