Preview

Фармакогенетика и фармакогеномика

Расширенный поиск

Оценка токсичности терапии метотрексатом на основе фармакогенетического тестирования при остром лимфобластном лейкозе у детей

https://doi.org/10.37489/2588-0527-2021-2-6-7

Полный текст:

Аннотация

Цель. Повышение эффективности и снижение токсичности терапии ОЛЛ у детей на основе фармакогенетического подхода при лечении метотрексатом.

Для цитирования:


Гурьева О.Д., Савельева М.И., Валиев Т.Т. Оценка токсичности терапии метотрексатом на основе фармакогенетического тестирования при остром лимфобластном лейкозе у детей. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2021;(2):6-7. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2021-2-6-7

Введение

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – это наиболее распространённый вид онкопатологии у детей, на который приходится около 30 % всех злокачественных заболеваний у детей во всём мире. Несмотря на значительные успехи в лечении этого заболевания, показатели многолетней выживаемости достигают 90,7 %, пациенты по-прежнему страдают от токсических эффектов, вызванных лекарственными средствами, что иногда требует редукции дозы или прекращения введения цитотоксических препаратов и способствует снижению общей эффективности терапии [1]. Кроме того, исследователи отметили значительную межиндивидуальную вариабельность токсичности лекарственных средств и исходов заболеваний, отсюда следует роль фармакогенетики (ФГ) в выявлении генетических полиморфизмов генов-кандидатов для оптимизации ведения болезни.

В настоящее время в Российской Федерации применяются международные протоколы лечения ОЛЛ у детей: ALL-IC BFM 2002/2009 и ALL-MB 2015, похожие по спектру используемых препаратов и, следовательно, ожидаемому профилю токсичности. Данный факт определяет ОЛЛ у детей, как идеальную платформу для изучения ФГ [2].

Метотрексат – ингибитор фолиевой кислоты, остаётся основным компонентом в терапии ОЛЛ. Подавляет синтез ДНК, конкурентно ингибируя фермент дигидрофолатредуктазу (DHFR), тем самым прерывая биосинтез тимидина. Множество транспортёров и ферментов участвуют в метаболизме фолиевой кислоты, некоторые обеспечивают всасывание и транспорт МТХ, что влияет на его фармакокинетику и позволяет прогнозировать риск МТХ-индуцированной токсичности со стороны кожи и слизистых, печени, почек, нервной системы [3].

Переносчик органических анионов растворённого вещества 1B1 (SLCO1B1) – транспортёр МТХ расположен в основном на гепатоцитах человека. Два однонуклеотидных полиморфизма (SNP, single nucleotide polymorphism) SLCO1B1, rs11045879 и rs4149081, были связаны с клиренсом МТХ и с тяжёлой гастроинтестинальной токсичностью во время проведения фазы консолидации [4]. Radtke с соавт. показали, что вариант SLCO1B1 rs4149056 в значительной степени связан с фармакокинетикой (ФК) MTX. По результатам высокопроизводительного секвенирования экзонов SLCO1B1 у 106 детей, четыре общих гаплотипа SLCO1B1 были связаны с самым низким клиренсом МТХ. Различные полиморфизмы в этом гене могут объяснить изменения клиренса высокодозного метотрексата у 10,7 % больных [3]. Следовательно, SNP в гене SLCO1B1 являются важными детерминантами токсичности метотрексата, в особенности стоматита и мукозита [5].

Цель

Повышение эффективности и снижение токсичности терапии ОЛЛ у детей на основе фармакогенетического подхода при лечении метотрексатом.

Материалы и методы

Объект исследования – дети с ОЛЛ (n = 53 пациента), получавшие терапию препаратом метотрексат на базе НИИ ДОиГ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Для оценки побочных эффектов использована оценка состояния больного с помощью лабораторных методов с использованием шкал токсичности NCI (CTCAE v5.0 2018 года). Для исследования полиморфизмов гена SLCO1B1 использован метод ПЦР в режиме реального времени (прибор Applied Biosystems StepOne Real-Time PCR System, НИЦ молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России). Материал исследования – периферическая кровь. Забор материала производился однократно, независимо от сроков терапии метотрексатом.

Результаты

Были исследованы образцы периферической крови 53 пациентов, муж (n = 26) : жен (n = 27) = 1:1. Преобладает В-линейный иммуновариант ОЛЛ – у 75 %, Т-линейный – у 25 %. Возрастные группы: <1года – 1,9 %; 1–3 года – 18,9 %; 4–5 лет – 26,4 %; 6–12 лет – 34 %; 13–18 лет – 18,9 %. Средний возраст 7,56±4,8 (±ст. откл). Среди частот полиморфизмов гена SLCO1B1 T521C rs4149056 в исследуемой популяции преобладает вариант ТТ – 84,9 %; СС – 1,9 %; ТС –13,2 %. Оценка токсичности проводилась в постцитостатическом периоде, а её взаимосвязь с полиморфизмами гена SLCO1B1 T521C оценена с помощью таблиц сопряженности. Таким образом, гепатотоксичность: 1ст. 24,5 %; 2ст. 35,8 %; 3ст. 17 %; 4ст. 20,8 % (Хи-квадрат Пирсона 0,33). Гематологическая токсичность: 2ст. 3,8 %; 3ст. 17 %; 4ст. 20,8 % (Хи-квадрат Пирсона 0,05). Орофарингеальный мукозит: 1ст. 7,5 %; 2ст. 26,4 %; 3ст. 26,4 %; 4ст. 5,7 % (Хи-квадрат Пирсона 0,239). Тяжесть течения инфекционных осложнений: 1ст. 32,1 %; 2ст. 32,1 %; 3ст. 26,4 %; 4ст. 7,5 % (Хи-квадрат Пирсона 0,002). При этом, сравниваемые признаки статистически значимы.

Заключение

Определение полиморфизмов генов, обеспечивающих транспорт и метаболизм цитостатиков, т. е. ФГ аспекты токсичности, являются многообещающим и динамично развивающимся направлением клинической онкологии. Дополнение существующих критериев групп риска ОЛЛ ФГ показателями позволит провести дальнейшую индивидуализацию терапии. Модификация доз химиопрепаратов с учётом понимания клиренса и прогнозирования токсичности должна проводиться согласно генотипам SNP, полученным в результате ФГ тестирования.

Список литературы

1. Шервашидзе М.А., Валиев Т.Т. Совершенствование программ терапии острого лимфобластного лейкоза у детей: акцент на минимальную остаточную болезнь. Онкогематология. 2020;15(3):12–26.

2. Гурьева О.Д., Савельева М.И., Валиев Т.Т. Обзор фармакогенетических аспектов токсичности метотрексата и 6-меркаптопурина при лечении острого лимфобластного лейкоза у детей. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2021;8(3):79–85. DOI: 10.21682/2311-1267-2021-8-3-79-85.

3. Schulte RR, Choi L, Utreja N, Van Driest SL, Stein CM, Ho RH. Effect of SLCO1B1 Polymorphisms on High-Dose Methotrexate Clearance in Children and Young Adults With Leukemia and Lymphoblastic Lymphoma. Clin Transl Sci. 2021 Jan;14(1):343–353. DOI: 10.1111/cts.12879.

4. Maamari D, El-Khoury H, Saifi O, Muwakkit SA, Zgheib NK. Implementation of Pharmacogenetics to Individualize Treatment Regimens for Children with Acute Lymphoblastic Leukemia. Pharmgenomics Pers Med. 2020 Aug 12;13:295–317. DOI: 10.2147/PGPM.S239602.

5. Lopez-Lopez E, Ballesteros J, Piñan MA, Sanchez de TJ, Garcia de AN, Garcia-Miguel P, Navajas A, Garcia-Orad A. Polymorphisms in the methotrexate transport pathway: a new tool for MTX plasma level prediction in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenet Genomics. 2013 Feb;23(2):53–61. DOI: 10.1097/FPC.0b013e32835c3b24


Об авторах

О. Д. Гурьева
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Москва



М. И. Савельева
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Москва



Т. Т. Валиев
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Москва



Рецензия

Для цитирования:


Гурьева О.Д., Савельева М.И., Валиев Т.Т. Оценка токсичности терапии метотрексатом на основе фармакогенетического тестирования при остром лимфобластном лейкозе у детей. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2021;(2):6-7. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2021-2-6-7

Просмотров: 159


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2686-8849 (Print)
ISSN 2588-0527 (Online)