Клинический случай генетического обследования пациентки в поздней постменопаузе: оценка полиморфизмов гена рецептора витамина D (VDR): FokI и A283G (BsmI)

Описание пациента. Пациентка N., 71 год. Обратилась в МБУ «ЦГКБ № 6» г. Екатеринбурга с целью диагностики и коррекции соматической патологии. Длительность постменопаузы 19 лет. Основные жалобы пациентки: общая слабость, утомляемость. Длительность артериальной гипертензии 9 лет. Длительность СД 2 типа 6 лет. Переломы отрицает. Пациентка принимает периндоприл 2,5, индапамид 0,625 мг, метформин 1500 мг, колекальциферол 2000 МЕ в сутки.

Диагноз: Гипертоническая болезнь II стадии. Контролируемая АГ. Ожирение I степени (ИМТ — 35,5 кг/м²). Сахарный диабет 2 типа, целевой уровень гликированного гемоглобина ≤7,5 %. Риск 3 (высокий). Целевое АД — 130—139/>80 мм рт.ст. Стеатоз печени. ЖКБ: холецистэктомия по поводу ЖКБ от 2016 года. Хронический гастрит, ремиссия. ГЭРБ: дуодено-гастральный рефлюкс. Недостаточность кардии. Секторальная резекция правой молочной железы по поводу ФАМ от 2018 года. Остеоартроз коленных суставов. ФНС 1 ст.

Пациентка занимается ежедневной ходьбой в течение 30 минут. Тест 6-минутной ходьбы составил 400 метров. Тест на вставание со стула — 12 секунд. Учитывая возраст, факторы риска, пациентка направлена на определение 25(OH)D сыворотки крови, на денситометрию.

По результатам денситометрии, МПК L1-L4 составила 0 SD, МПК проксимального отдела бедренной кости — 0,4 SD. Определение 25(OH)D методом хемилюминесцентного иммуноанализа составило 10,36 нг/мл, что соответствует дефициту.

Тип вмешательства. Пациентке назначены ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, препараты глюкозамина, диацереина. Согласно схемам Российской Ассоциации Эндокринологов 2015 г., рекомендована коррекция колекальциферолом по 7000 МЕ 1 р/сутки в течение 8 недель, с дальнейшим переходом на поддерживающую дозу колекальциферола (2000 МЕ). Определение 25(OH)D через 6 месяцев показало недостаточное повышение уровня 25(OH) D: 24 нг/мл (недостаточный уровень).

Показания к персонализации. Недостижение адекватного уровня 25(OH)D через 6 месяцев терапии стандартными схемами коррекции дефицита 25(OH)D.

Тип персонализации. Молекулярно-генетическое исследование биоматериала пациентки (кровь с ЭДТА) с применением полимеразной цепной реакции проводилось в лаборатории «Гемотест» г. Екатеринбурга. Определение полиморфизмов VDR: b/B (BsmI Polymorphism; IVS10+283G>A) (rs1544410) и FokI Polymorphism; Ex4+4T>C (rs2228570).

Изменения после персонализации. Определение полиморфизмов VDR: b/B (BsmI Polymorphism; IVS10+283G>A) (rs1544410): гомозиготный вариант G/G. Согласно данным литературы, вариант A («B» или BsmI-) полиморфизма A283G (BsmI) связан с повышенной экспрессией гена и повышает сывороточный уровень 1,25(OH)₂D по сравнению с вариантом G («b» или BsmI+) [1]. Показано, что носители аллеля A обладают более высокой чувствительностью к высоким дозам колекальциферола по сравнению с пациентами с вариантом G [2]. Таким образом, у пациентки неблагоприятное сочетание аллелей в отношении чувствительности к витамину D.

FokI Polymorphism; Ex4+4T>C (rs2228570): гетерозиготный вариант T/С. FokI полиморфизм во втором экзоне гена VDR обусловлен заменой тимина на цитозин в первом из двух сайтов инициации трансляции, что приводит к синтезу укороченного на три аминокислоты белка (аллель F). Таким образом трансляция начинается со второго сайта инициации, лежащего на три кодона дальше. При Т варианте (аллель f) инициация трансляции начинается с первого кодона. Активность по реализации эффектов 1,25(OH)₂D, по некоторым данным, выше у короткой версии белка (аллель F или С, или форма М4), чем у длинной (аллель f или Т, или форма М1) [3][4]. Активность по реализации эффектов 1,25(OH)₂D выше у короткого варианта белка, чем у длинного. Российскими исследователями проведено изучение полиморфизма FokI гена VDR и уровнем кальцидиола крови у жителей Арктического региона на примере Ямало-Ненецкого автономного округа. Анализ результатов генотипирования выявил статистически значимую связь между аллелем С полиморфизма FokI гена VDR и дефицитом витамина D [5]. Таким образом, гетерозиготный вариант Т/С полиморфизма FokI может способствовать недостаточной коррекции уровня 25(OH)D пациентки.

Динамика. Учитывая проведённое генетическое исследование, пациентке рекомендован приём 4000 МЕ колекальциферола. На фоне терапии пациентка отмечает уменьшение слабости и утомляемости.

Заключение. Технологии персонализации полезны при условии комплаентности пациента. Необходимы эпидемиологические исследования в регионе для разработки и внедрения программных алгоритмов для трактовки полученных результатов в условиях отсутствия врача-генетика в ЛПУ.