Preview

Фармакогенетика и Фармакогеномика

Расширенный поиск

Подходы к персонализации фармакотерапии антиагрегантной терапии на основе фармакогенетического тестирования у пациентов казахской национальности

https://doi.org/10.37489/2588-0527-2020-2-6-7

Полный текст:

Для цитирования:


Ералиева Б.А., Жайпанов М.Т., Накипбекова К.Н., Туймебай А.С., Косуакова Б. Подходы к персонализации фармакотерапии антиагрегантной терапии на основе фармакогенетического тестирования у пациентов казахской национальности. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2020;(2):6-7. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2020-2-6-7

Введение. С целью рациональной фармакотерапии и профилактики антитромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) в современное время во всём мире применяется двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ). ДАТ включает в себя ацетилсалициловую кислоту и один АДФ-блокаторов (клопидогрел, тикагрелор, прасугрел). В настоящее время на фармацевтическом рынке есть блокаторы P2Y12-рецепторов — представители нового поколения — прасугрел и тикагрелор, которые позволяют улучшить прогноз после ОКС [1]. Однако в связи с высокой стоимостью новых препаратов их применение в практике ограничивается, что способствует наиболее частому применению в мире клопидогрела.

Цель. Обосновать выбор антиагрегантной терапии на основе фармакогенетического тестирования у пациентов казахской национальности после реваскуляризации коронарных артерий и чрескожного вмешательства.

Материалы и методы. Проведено обследование 101 пациента казахской национальности с ОКС, получающих клопидогрел, по системе VerifyNow (Accumetrics, США) для определения агрегации тромбоцитов и генотипирования, из них 71 мужчина (70,3 %) и 30 женщин (29,7 %), средний возраст которых составил 64 года (от 34 до 83 лет), проживающих в южном регионе Казахстана, а также 48 пациентов, принимающих тикагрелор, после проведения реваскуляризации коронарных артерий и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), из них 34 мужчин (70,8 %) и 14 женщин (29,1 %), средний возраст составил 60 лет (от 43 до 78 лет). Все пациенты были проинформированы о целях и методах исследования, дали свое добровольное информированное согласие на участие в исследовании и на забор биоматериала.

Для определения остаточной реактивности тромбоцитов у пациентов с ОКС, получающих ДАТ, отбирали 5 мл венозной крови в вакуумные пробирки, которые заправлены в стандартные картриджи, согласно инструкции системы VerifyNow. Метод VerifyNow, основан на определении оптической агрегометрии, который выполняется в течение 2—5 мин после забора крови [2].

Согласно инструкции системы VerifyNow, можно определить эффект от приёма клопидогрела: отсутствует или снижен, если полученный результат превышает 208 РRU (единицы реактивности тромбоцитов); риск кровотечения может быть высоким при PRU меньше 95 [3].

Генотипирование. Для генотипирования у пациентов с ОКС, получающих ДАТ, отбирали 5 мл венозной крови в вакуумные пробирки с реактивом ЭДТА, забор крови осуществляли на базе кардиологического центра и областной многопрофильной больницы. Образцы в замороженном состоянии доставлены в НИИ ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, где проводили выделение ДНК из лейкоцитов крови с использованием набора Научно-производственной фирмы «Синтол».

Носительство следующих однонуклеотидных полиморфизмов (SNP): CYP2C19*2 (G681A), CYP2C19*3 (G636A), CYP2C19*17 (C806T) изучали методом Real-Time PCR на амплификаторе RealTime CFX96 Touch (Bio-Rad Laboratories, Inc., USA) с применением соответствующих коммерческих наборов («Синтол», Москва). Программа включала предварительную денатурацию при 95 °С в течение 3 минут, затем 40 циклов: денатурация при 95 °С в течение 15 секунд, отжиг при 63 °С в течение 40 минут [4].

Критерии включения: пациенты с ИБС, получающие ДАТ и в возрасте старше 18 лет, а также принадлежность казахской этнической группе.

Критерии исключения: пациенты с ИБС, не получающие ДАТ, в возрасте младше 18 лет.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом Казахского Медицинского Университета непрерывного образования.

Результаты. По результатам данного исследования из 101 исследуемого 34 (33,6 %) пациента имели высокую остаточную реактивность тромбоцитов (ВОРТ) на фоне приёма клопидогрела, что указывает на отсутствие или снижение эффекта. У 15 (14,8 %) исследуемых выявилась низкая остаточная реактивность тромбоцитов (НОРТ), они имели повышенный риск кровотечения. У 52 (51,4 %) пациентов отмечался положительный антиагрегантный эффект. Также проведено изучение распространённости генотипов по полиморфизмам гена CYP2C19 в популяции казахской национальности у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), получающих клопидогрел. По CYP2C19 показано, что из 101 исследуемого пациента 49 (48,5 %) человек являются носителями CYP2C19*1/*1 генотипа (экстенсивные метаболизаторы), в 25 (24,7 %) случаях — носителями CYP2C19*1/*17, CYP2C19*17/*17 (быстрые метаболизаторы). 21 (20,7 %) пациент оказались носителями гетерозиготных генотипов CYP2C19*1/*2 или CYP2C19*1/*3 или при совместном носительстве одной аллели CYP2C19*17 и одной аллели CYP2C19*2 (промежуточные метаболизаторы). В подгруппу слабых метаболизаторов вошли 6 (5,9 %) человек с генотипами CYP2C19*2/*2, CYP2C19*3/*3 и CYP2C19*2/*3. Пациенты принимающие тикагрелор не имели ВОРТ. Однако 40 (84 %) пациентов имели НОРТ и 8 (16 %) пациентов достигли положительного антиагрегантного эффекта.

Заключение. Перспективным направлением решения данной проблемы является разработка комплексных алгоритмов с объединением результатов генотипирования, фенотипирования, индивидуальных особенностей пациента, что позволяет сделать шаг к более полной адаптации и персонализации антиагрегантной терапии по сравнению с традиционной практикой изолированной оценки факторов нарушения фармакологического ответа на клопидогрел. В настоящее время резистентность к терапии клопидогрелом представляет собой серьёзную проблему. В развитии резистентности большую роль играют генетические факторы, связанные с метаболизмом клопидогрела, среди которых аллельные варианты гена цитохрома CYP2C19 занимают по значимости первое место.

Таким образом, по данным оптической трансмиссионной агрегометрии и на основании результатов генотипирования, 49 (48,5 %) пациентам, пролеченным клопидогрелом, необходима будет коррекция или замена антиагрегантной терапии, а пациентам, получающим тикагрелор, достаточно будет скорректировать дозировку и кратность применения.

Список литературы

1. Kirchheiner J, Fuhr U, Brockmoller J. Pharmacogenetics — based therapeutic recommendations — ready for clinical practice? Nat Rev Drug Discov. 2005;4(8):639- 47.

2. Голухова Е.З., Рябинина М.Н., Булаева Н.И., и др. Реактивность тромбоцитов на фоне двойной антиагрегантной терапии после стентирования коронарных артерий: генетический полиморфизм и клинические варианты // Креативная кардиология. 2013;(2): 15-27.

3. Alexopoulos D, Galati A, Xanthopoulou I, Mavronasiou E et al. Ticagrelor versus prasugrel in acute coronary syndrome patients with high on-clopidogrel platelet reactivity following percutaneous coronary intervention: a pharmacodynamic study. Journal of the American College of Cardiology. 2012;60(3):193-199.

4. Сычев Д.А., Шпрах В.В., Китаева Е.Ю., Мирзаев К.Б. Полиморфизм генов CYP2C19 и ABCB1, ассоциированный с изменением активности клопидогрела, у больных ишемическим инсультом: клинические и этнические аспекты // Клиническая фармакология и терапия. 2019;28(3):79-84.


Об авторах

Б. А. Ералиева
КазМУНО
Казахстан


М. Т. Жайпанов
Областная многопрофильная больница, отделение кардиохирургии
Казахстан


К. Н. Накипбекова
Областная многопрофильная больница, отделение кардиохирургии
Казахстан


А. С. Туймебай
КазМУНО
Казахстан


Б. Косуакова
КазМУНО
Казахстан


Для цитирования:


Ералиева Б.А., Жайпанов М.Т., Накипбекова К.Н., Туймебай А.С., Косуакова Б. Подходы к персонализации фармакотерапии антиагрегантной терапии на основе фармакогенетического тестирования у пациентов казахской национальности. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2020;(2):6-7. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2020-2-6-7

Просмотров: 153


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2686-8849 (Print)
ISSN 2588-0527 (Online)