Preview

Фармакогенетика и Фармакогеномика

Расширенный поиск

Артериальная гипертония: молекулярно-генетические и фармакогенетические подходы

Полный текст:

Аннотация

В обзоре представлено описание эффектов полиморфных вариантов генов AGT, ACE, ATGR1, ATGR2, CYP11B2, ADD1, ADRB1, ADRB2, hANP, eNOS, GNB3, продемонстрировавших влияние на различные патогенетические звенья артериальной гипертонии. Обсуждаются их место в патогенезе, значимость в формировании предрасположенности к заболеванию. Описаны установленные фармакогенетические особенности некоторых из этих генов: гены CYP11B2, ADD1 связаны с чувствительностью к диуретикам и общей восприимчивостью к соли, ген ADRB1 с эффективностью терапии β-блокаторами, преимущественный выбор между блокаторами кальциевых каналов и диуретиков на основе генотипа hANP.

Для цитирования:


Кох Н.В., Слепухина А.А., Лифшиц Г.И. Артериальная гипертония: молекулярно-генетические и фармакогенетические подходы. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2015;(2):4-8.

For citation:


Kokh N.V., Slepukhina A.A., Lifshits G.I. Arterial hypertension: molecular-genetic and pharmacogenetic approaches. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2015;(2):4-8. (In Russ.)

Гипертоническая болезнь (ГБ) – является многофакторным заболеванием, для которой в настоящее время известны средовые этиологические факторы и генетические маркеры, влияющие на индивидуальный риск и особенности течения заболевания и формирование осложнений [31]. Носительство «аллей предрасположенности» к гипертонии, приводит к реализации патологии в более молодом возрасте при воздействии факторов риска окружающей среды.

Повышение артериального давления (АД) возникает изолированно или как следствие хронической болезни почек, ожирения, нарушений гормонального статуса и многих других заболеваний. В целом, распространённость артериальной гипертензии (АГ) находится в диапазоне 30-45% общей популяции, с резким возрастанием по мере старения [10]. Даже небольшое повышение АД ассоциировано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений.

В эпидемиологических исследованиях показаны известные факторы риска ГБ, такие как избыточный вес и ожирение, курение, чрезмерное употребление алкоголя, высокий уровень потребления соли, стресс [27, 38].

Возрастает роль изучения факторов дисфункции эндотелия в механизмах нарушения регуляции артериального давления.

Патогенез развития АГ можно разделить на несколько стадий. На первом этапе происходит нарушение функционирования L-аргинин – NO-зависимых механизмов, которое может быть восстановлено назначением L-аргинина.

NO-синтаза (полное название фермента L-аргинин, NADPH: кислород оксидоредуктаза) – кальций-кальмодулин-зависимый фермент, катализирующий несколько реакций в организме человека, самая важная из которых – окисление аргинина с образованием оксида азота и цитруллина. Известно три изоформы данного фермента. У млекопитающих эндотелиальная изоформа является основным генератором NO, который является важной функциональной молекулой в контроле сосудистого тонуса и участвует в регуляции сердечной функции и ангиогенезе. Эндотелиальная NO синтаза экспрессируется в эндотелиальных клетках, помимо этого, она также была обнаружена в клетках эпителия почечных канальцев. Фермент играет важную роль в эмбриональном развитии – морфогенезе коронарных артерий и структур клапанов сердца [30].

В здоровом эндотелии основным физиологическим стимулом к высвобождению NO является давление потока крови на стенку сосуда. В местах турбулентного потока крови нарушается ориентирование клеток эндотелия и уменьшается выделение NO. Именно фактор изменённой гемодинамики при ГБ является одним из главных в инициации раннего атеросклеротического поражения сосудов [4, 7, 11].

На втором этапе данные нарушения сохраняются, кроме того нарастает продукция циклооксигеназных вазоконстрикторов (тромбоксана А2 и простагландина Н2). На завершающем этапе наступают необратимые изменения в системе оксида азота при сохранении повышенной продукции вазоконстрикторных простаноидов и переключение вазодилатирующих механизмов на эндотелиальный гиперполяризующий фактор.

Кроме того, отчётливо проявляется роль свободных кислородных радикалов в нарушении эндотелий-зависимого расширения сосудов [29]. В настоящее время оценка сосудистых реакций микроциркуляторного русла к действующим на эндотелий вазоактивным веществам широко используется для определения эндотелиальной дисфункции в клинических и экспериментальных исследованиях [1, 3].

Растёт доказательная база того, что взаимодействие генетических и средовых факторов играют ведущую роль в развитии многофакторных заболеваний включая гипертонию [28].

У больных АГ часто имеется отягощенный по гипертонии семейный анамнез. В 60-х годах прошлого века выдвигалась моногенная теория развития эссенциальной гипертензии (Platt, 1963; McDonough, 1964), которая впоследствии не была подтверждена.

Доказано, что ГБ имеет многофакторную этиологию и относится к полигенным заболеваниям. В ряде исследований показано наличие неблагоприятны вариантов полиморфизма генов, кодирующих прессорные системы регуляции АД, такие как ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), ангиотензиноген, рецепторы к ангиотензину II (АII) и др. Генетическая предрасположенность к АГ может оказывать влияние и на эффективность и переносимость антигипертензивной терапии. В клинической практике важно обнаружить или исключить редкие моногенные формы наследственной АГ. К ним относятся, в частности, патология амилоидчувствительных эпителиальных натриевых каналов, синдром кажущейся избыточности минералокортикоидной активности и гиперальдостеронизм, корригируемый глюкокортикоидами. Генетическое исследование и выявление мутантного гена позволяют в таких случаях выявить причину АГ и в ряде случаев провести патогенетическую терапию.

Большинство известных генетических маркёров ГБ, представляют собой однонуклеотидные замены (полиморфизмы). Эти полиморфизмы довольно широко распространены в популяции.

На данный момент, идентифицировано более 1500 генетических полиморфизмов, ассоциированных с уровнем АД, которые осуществляют свой вклад через различные патогенетические механизмы [22]. Однако степень и достоверность ассоциаций варьирует, для некоторых локусов данные противоречивы. Перспективным направлением становится применение генетического тестирования для индивидуального подбора антигипертензивной терапии, так как существуют генетические маркёры, ассоциированные с эффективностью и безопасностью лечения ГБ. Применение генетических тестов целесообразно при нестандартном течении болезни и подозрении на моногенные формы АГ, которые, однако, встречаются довольно редко [6].

Полигенный характер наследования ГБ предполагает, что уровень риска заболевания у конкретного пациента определяет суммарный вклад неблагоприятных генетических вариантов. При этом обнаружение какого-либо одного «неблагоприятного» полиморфного варианта, в большинстве случаев не имеет клинического значения, наличие же нескольких таких вариантов, особенно определяющих единое звено метаболизма, могут существенно повышать риск заболевания.

Регуляция АД происходит с помощью координированной работы ряда систем – катехоламиновой, ренин-ангиотензиновой и др. Присутствие патологических аллелей генов ключевых белков этих систем повышает вероятность декомпенсации регулировки уровня АД при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды [23]. Ниже представлены наиболее изученные генетические варианты, ассоциированные с уровнем АД.

В гене ангиотензиногена (AGT) известен полиморфизм rs699 A>G, приводящий к аминокислотной замене Met235Thr. Данный локус впервые описан Jeunemaitre X с соавт. в 1992 г. и далее обращал на себя внимание многих исследователей. Аллель G rs699, который кодирует трионин (Thr235), ассоциирован с более высоким уровнем ангиотензина, риском развития АГ и риском развития гестоза и преэклампсии у женщин во время беременности [21]. Наблюдается значительное различие в частоте встречаемости варианта Thr235 между популяциями, так для африканцев частота Thr235 составляет 92%, тогда как у европейцев – 41%, Lifton R.P. (1993 г.) предположил, что данный вариант, способствующий задержке Na+, был преимуществом в ранний период, когда соль была менее доступна. В российском исследовании, включавшем 514 пациентов, была показана ассоциация аллеля G rs699 с риском развития АГ у мужчин с отношением шансов 1,95 (р=0,003) [5].

Показано, что межиндивидуальные различия уровня АПФ зависят от наличия полиморфизма инсерция(I)/делеция(D) Alu повтора в 16 интроне гена ACE, называемого ACE I/D полиморфизм. Распространённость варианта DD в европейских популяциях составляет 25-30%. Среднее значение уровня ACE в плазме у носителей DD примерно в 2 раза выше, чем у носителей варианта II. Во многих работах была продемонстрирована тенденция к более высоким цифрам АД у носителей аллея D сравнению с носителями генотипа II [25, 33, 34]. Анализ 145 независимых исследований (общий размер выборки населения составил 49 959 человек) показал, что присутствие варианта D ассоциируется с повышением риска развития ряда сердечно-сосудистых заболеваний. Наличие генотипа DD соответствует повышению риска развития ишемической болезни сердца в 1,3 раза (в среднем по 30 исследованиям), инфаркта миокарда в 1,5 раза (в среднем по 20 исследованиям), инсульта в 2 раза (5 исследований) и диабетической нефропатии в 1,6 раза (11 исследований) [12].

Ангиотензин-2 взаимодействует с двумя различными субтипами клеточных рецепторов. Рецептор первого типа – ATGR1 – обуславливает основные негативные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина-2 – вазоконстрикцию, усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах, секреция альдостерона вазопрессина, эндотелина-1, пролиферация гладкомышечных клеток сосудов. Описан полиморфный локус rs5186 А>C в некодирующей области гена. Вариант полиморфизма С – фактор риска развития АГ и другой сердечно-сосудистой патологии за счёт усиления активности рецептора [15].

Воздействие ангиотензина-2 на рецептор второго типа – ATGR2 – приводит к расширению коронарных микрососудов, а значит к улучшению кровоснабжения миокарда, ингибированию пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, торможению гипертрофии кардиомиоцитов. Известен полиморфизм гена рецептора ангиотензина 2 типа rs1403543 A>G. Выявлено, что аллель A ассоциирован с развитием гипертрофии левого желудочка при АГ у молодых мужчин, а аллель G связан с протективным эффектом в отношении сердечно-сосудистой патологии [16].

CYP11B2 – альдостеронсинтаза – фермент, который участвует в синтезе альдостерона. Альдостерон способствует задержке натрия во внеклеточном пространстве, а вместе с ним и воды. Кроме того, альдостерон повышает чувствительность к сосудосуживающим агентам. Описан полиморфизм С>Т rs1799998. Вариант CYP11B2 «Т» rs1799998 приводит к увеличению уровня альдостерона [24]. В исследовании, выполненном на трансгенных мышах, показано, что мыши с аллелем «Т» CYP11B2 имели более высокое АД, чем мыши с аллелем «С». Этот эффект усугублялся при диете с высоким уровнем соли [13]. Среди пациентов со слабым ответом на диуретики (спиронолактон, фуросемид) достоверно чаще встречался аллель «Т» rs1799998, чем у пациентов со стандартным ответом, при этом группы пациентов не отличались по другим клиническим и лабораторным параметрам [39].

Полиморфизм rs4961 G>T в гене ADD1 (аддуцина), приводит к нарушению обмена натрия в организме: в клетках почек изменённый аддуцин приводит к повышению активности Na+-K+ насоса и нарушению реабсорбции натрия в тубулярном аппарате почек. Замена нуклеотидов G на T в гене ADD1 приводит к замене аминокислот 460Gly на 460Trp в кодируемом белке. Выявлена ассоциация данного полиморфного локуса с солечувствительной АГ [17]. Пациенты с вариантом Trp460 (генотипы GT и ТТ), отличаются более значительным снижением АД при приёме гидрохлортиазидных диуретиков [36].

Адренорецептор первого типа обуславливает физиологические эффекты катехоламинов: увеличение частоты и силы сердечных сокращений, расширение коронарных артерий, расслабление гладких мышц кишечника, активация липолиза [9]. Он кодируется геном ADRB1. Полиморфная замена rs1801253 С>G приводит к аминокислотной замене Arg389Gly и затрагивает ключевой сайт передачи сигнала. Сигнал, продуцируемый рецептором Arg389 (который соответствует более частому аллелю С), в 3 раза более интенсивный, чем сигнал, передаваемый Gly389. Таким образом, аллель G является протективным в отношении гипертонической болезни. Антигипертензивная терапия β-блокаторами эффективнее у носителей аллеля Arg389. Ещё один полиморфизм (rs1801252) приводящий к замене Ser49Gly в этом же гене, влиял на эффект β-блокаторов, но в меньшей степени [26].

Адренорецепторы 2 типа (ADRB2), присутствующие на мембранах клеток гладкой мускулатуры (бронхиол, матки, артерий скелетных мышц) более чувствительны к адреналину, чем к норадреналину. Активация ADRB2 приводит к расслаблению гладких мышц; воздействие адреналина на клетки печени вызывает гликогенолиз и выход глюкозы в кровь; в скелетных мышцах распад гликогена также усиливается. Полиморфизм rs1042714 приводит к аминокислотной замене Gln27Glu (аллель rs1042714C кодирует Gln) и может приводить к устойчивости рецептора к агонистам рецепторов [20].

Предсердный натрийуретический пептид – гормон, секретируемый кардиомиоцитами и являющийся мощным вазодилататором, кодируется геном hANP. Этот гормон усиливает выведение Na+ и воды, повышая скорость клубочковой фильтрации, тормозя реабсорбцию Na+ в проксимальных канальцах и ингибируя секрецию ренина и альдостерона. Он синтезируется в мышечных клетках предсердий в ответ на повышение артериального давления. Таким образом, предсердный натрийуретический гормон препятствует задержке Na+ и воды. Присутствие однонуклеотидного полиморфизма rs5065 T>C в гене натрийуретического пептида показало ассоциацию с АГ во многих работах, о чём свидетельствуют данные мета-анализа [14, 35]. Большое исследование было посвящено изучению влияния генотипа на эффективность антигипертензивной терапии. Сравнивали эффект препаратов четырёх видов: мочегонные, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и α-блокаторы на степень снижения давления и развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у 38 462 пациентов с гипертонией в возрасте старше 55 лет. При генотипе Т/Т достоверно эффективнее были блокаторы кальциевых каналов, тогда как при генотипе С/С лучший эффект был при лечении диуретиками [32].

NO-синтаза (полное название фермента L-аргинин, NADPH: кислород оксидоредуктаза) – кальций-кальмодулин-зависимый фермент, катализирующий несколько реакций в организме человека, самая важная из которых – окисление аргинина с образованием оксида азота и цитруллина. Полиморфизм VNTR (вариабельное число тандемных повторов) в 4-м интроне гена eNOS, может быть представлен либо 4, либо 5 повторами по 27 пар нуклеотидов. Нормальный вариант содержит 5 повторов, патологический вариант 4 повтора. Однонуклеотидная замена rs1799983 G>T приводит к аминокислотной замене в положении Glu298Asp белковой последовательности. Эндотелиальная NO-синтаза с Asp в 298 положении является объектом селективного протеолиза в клетках эндотелия, в результате чего нарушается её ферментативная активность, приводя к снижению продукции NO со снижением вазодилатации. Патологическое влияние варианта 4R связано с нарушением экспрессии гена NOS3, а rs1799983T со снижением активности работы фермента, что приводит к уменьшению выработки NO и является фактором риска развития эндотелиальной дисфункции, коронарного атеросклероза и инфаркта миокарда [18, 19, 37]. Курение в значительной степени усугубляет отрицательный эффект патологических аллелей гена eNOS.

Ген GNB3 кодирует многофункциональный белок G. Этот белок локализуется в клеточных мембранах кардиомиоцитов, гладкомышечных клетках сосудов, фибробластах и вовлечён в процессы передачи сигнала с поверхности клеток, от рецепторов, регулирующих сосудистый тонус. Полиморфизм rs5443 С>T, расположенный в экзоне 10 гена GNB3 был описан в 1998 году, аллель T был связан с повышением активности G-белка. В нескольких ассоциативных исследованиях, показано связывание аллеля T с широким спектром заболеваний и патологических состояний – артериальной гипертонией, ожирением и депрессией. Данную полиморфную замену связывают с развитием АГ в раннем возрасте. Обнаружена ассоциация генотипа ТТ с более высоким индексом массы тела у женщин.

Мы провели собственное исследование по проверке ассоциаций функциональных полиморфных вариантов генов, продукты которых участвуют в регуляции сосудистого тонуса, с гипертонической болезнью у пациентов моложе 50 лет, проживающих в Сибирском регионе (Новосибирск, Иркутск). На данный момент выборка составляет 48 пациентов с ГБ и 24 пациента без эпизодов повышения артериального давления, группы сопоставимы по полу и возрасту. Обе группы пациентов прогенотипированы методом ПЦР по следующим полиморфным локусам: rs4646994 ACE, rs4961 ADD1, rs1801253 ADRB1, rs1801253 AGT, rs5186 ATGR1, rs1403543 ATGR2, rs1799998 CYP11B2, rs5065 hANP, rs1799983 NOS3(e), rs5443 GNB3, которые были отобраны на основании обзора литературы и были ассоциированы с гипертонией в нескольких исследованиях зарубежных авторов. Была выявлена ассоциация генотипа Т/Т rs5443 гена GNB3 с дебютом гипертонической болезни в возрасте моложе 50 лет, у пациентов Западной Сибири (отношение шансов = 3,5 доверительный интервал = [1.544-7.868] chi2 = 9.61, p=0.002). Носительство аллея С являлось протективным признаком. Вероятно, присутствие генотипа Т/Т приводит к усилению сосудосуживающих реакций в ответ на стресс. Генотипирование пациентов по полиморфному локусу rs5443 может быть полезно для выявления лиц с высоким риском развития ГБ, с целью дальнейшей индивидуальной профилактики. По другим полиморфным локусам достоверных ассоциаций не получено.

В продолжении собственных исследований на следующем этапе работы будет проводиться сопоставление молекулярно-генетических результатов с состоянием здоровья пациентов; дополнительное кардиологическое дообследование пациентов с выявленными полиморфизмами в генах предрасположенности к патологии сосудистой стенки. Далее будут разрабатываться рекомендации по персонализированной профилактике и лечению заболеваний с учётом особенностей генотипа. Представляется особенно важным в современных условиях комплексное изучение патогенетических и фармакогенетических механизмов артериальной гипертонии, так как использование новых знаний позволит снизить количество сердечно-сосудистых осложнений АГ, таких как острый инфаркт миокарда и инсульт головного мозга, сохраняя высокое качество жизни пациентов [8].

Изучение взаимодействия молекулярно-генетических маркёров и средовых факторов риска способствует развитию широко обсуждаемой в последнее время персонализированной предиктивной медицины, которая призывает использовать новые методы молекулярного анализа для улучшения оценки предрасположенности к болезни и повышения эффективности профилактики и лечения [2].

Литература

  1. Дзугкоев С.Г., Можаева И.В., Такоева Е.А. и др. Механизмы развития эндотелиальной дисфункции и перспективы коррекции. // Fundamental research. – 2014. – Vol. 4. – Р.198-204.
  2. Лифшиц Г.И., Николаева А.А. Семейные подходы к организации первичной профилактики ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. В кн.: Семейные подходы к организации первичной профилактики ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии / Под редакцией А.А. Николаевой. – Новосибирск: Наука, 2000. – С.6-28.
  3. Лифшиц Г.И., Николаев К.Ю. Новые методические подходы к оценке сосудистого баланса и выбора препаратов для лечения больных АГ и ИБС. В кн.: Семейные подходы к организации первичной профилактики ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. – Новосибирск: Наука, 2000. – С.86-93.
  1. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез. // Укр. кардіол. журн. — 2004. — № 1. — С. 22-34.
  1. Максимов В.Н., Орлов П.С., Малютна С.К., и др. Ассоциация генетических маркеров с артериальной гипертензией в сибирской популяции. // Российский кардиологический журнал. – 2014. – Т.10, №114. – С. 73-76.
  2. Маркель А.Л. Генетика артериальной гипертонии. // Вестник Российской академии наук. – 2008. – Т. 78. № 3. – С. 235-246.
  3. Николаева А.А., Николаев К.Ю., Лифшиц Г.И., Попова Л.В. Сосудистая реактивность при коронарном атеросклерозе и социально-значимых факторах риска (курение и алкоголь), возможности её использования для профилактики, скрининга и лечения. – Новосибирск: ГПНТБ СО РАН, 2011. – 220 с.
  4. Николаева А.А., Отева Э.А., Егорова Н.А. и др. Кабинет семейного консультирования в крупной поликлинике города как первое звено первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. – 2001. – Т.80. № 1. – С.102-104.
  5. Николаев К.Ю., Куроедов А.Ю., Лифшиц Г.И., Николаева А.А. Вариант эссенциальной артериальной гипертензии с выраженной симптоматикой вегетативных дисфункций. // Артериальная гипертензия. – 2000. – Т.6. № 1. – С.55‑57.
  6. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC 2013 // Российский кардиологический журнал. – 2014. – № 1(105). – С.7-94.
  7. Рунович А.А., Пивоваров Ю.И., Курильская Т.Е. и др. Атеросклероз и клеточная терапия. / Под редакцией А.А. Руновича, Ю.И. Пивоварова, Т.Е. Курильской. – Иркутск, 2005. – 298 c.
  8. Agerholm-Larsen B., Nordestgaard B.G., Tybjaerg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease: meta-analyses of small and large studies in whites. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 2000. – V.20. № 2. – P.484-92.
  9. Andersen K. Aldosterone synthase inhibition in hypertension. // Curr Hypertens Rep. – 2013. – V.15.№ 5. – P.484-8.
  10. Barbato E., Bartunek J., Mangiacapra F. et al. Influence of rs5065 atrial natriuretic peptide gene variant on coronary artery disease. // J Am Coll Cardiol. – 2012. – V.59.№ 20. – P.1763-70.
  11. Baudin B. Polymorphism in angiotensin II receptor genes and hypertension. // Exp Physiol. – 2005. – V.90. № 3. – P.277-82.
  12. Carstens N., van der Merwe L., Revera M. et al. Genetic variation in angiotensin II type 2 receptor gene influences extent of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy independent of blood pressure. // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. –2011. – V.12.№ 3. – P.274-80.
  13. Cusi D., Barlassina C., Azzani T. et al. Polymorphisms of alpha-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension. // Lancet. – 1997. – V.349. № – P.1353–1357.
  14. Dellamea B.S., Pinto L.C.F., Leitão C.B., et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of diabetic nephropathy: a systematic review and meta-analysis. // BMC Medical Genetics . – 2014. – V. 15. № 1. – P. 9.
  15. Ekmekçi A., Ozcan K. S., Güngör B. et al. The relationship between endothelial nitric oxide synthase 4a/4b gene polymorphism and premature coronary artery disease. // Acta Cardiologica. – V. № 5 . – P. 464–8.
  16. Gjesing A.P., Andersen G., Burgdorf K.S., et al. Studies of the associations between functional beta2-adrenergic receptor variants and obesity, hypertension and type 2 diabetes in 7,808 white subjects. // Diabetologia. – 2007. – V. 50. № 3. – P. 563-8.
  17. Hajjar I., Sorond F., Hsu Y.H. Renin angiotensin system gene polymorphisms and cerebral blood flow regulation: the MOBILIZE Boston study. // Stroke. – 2010. – V.41.№ 4. – P.635-40.
  18. International Consortium for Blood Pressure Genome-Wide Association Studies et al, Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk. // Nature. – 2011. – V.478. – P.103-9.
  19. Ji L., Cai X., Zhang L., et al. Association between Polymorphisms in the Renin-Angiotensin-Aldosterone System Genes and Essential Hypertension in the Han Chinese Population. // PLoS ONE. – 2013. – V.8. № 8. – e72701.
  20. Jia M., Zhang H., Song X., et al. Association of CYP11B2 polymorphisms with susceptibility to primary aldosteronism: a meta-analysis. // Endocrine Journal. – 2013. – V. 60. № 7. – P. 861‑870.
  21. Jin J.J., Nakura J., Wu Z. Association of angiotensin II type 2 receptor gene variant with hypertension. // Hypertens. Res. – 2003. – V. 26. № 7. – P. 547-552.23.
  22. Johnson J.A., Zineh I., Puckett B.J., McGorray S.P., Yarandi H.N., Pauly D.F. Beta 1-adrenergic receptor polymorphisms and antihypertensive response to metoprolol. // Clin Pharmacol Ther. – 2003. – V. 74. № 1 . – P.44-52.
  23. Kotchen T.A. Obesity-related hypertension: epidemiology, pathophysiology, and clinical management. // Am J Hypertens. – 2010. – V. 23. – P.1170–1178.
  24. Kunes J., Zicha J. Developmental windows and environment as important factors in the expression of genetic information: a cardiovascular physiologist’s view. // Clin Sci. – 2006. – V.111. – P. 295–305.
  25. Laplante M., Wu R., Moreau P. et al. Role of endothelin in the stimulation of NAD(P)H oxydase and superoxyde production in vascular smooth muscle cells following a treatment with angiotensin II. // J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21, Suppl. 4. — P. 200-206.
  26. Liu Y., Feng Q. NOing the heart: role of nitric oxide synthase-3 in heart development. // Differentiation. – 2012. – V.84.№ 1. – P.54-61.
  27. Luft F.C. Twins in cardiovascular genetic research. // Hypertension. – 2001. – V.37. – P.350‑356.
  28. Lynch A.I., Boerwinkle E., Davis B.R., et al. Pharmacogenetic association of the NPPA T2238C genetic variant with cardiovascular disease outcomes in patients with hypertension. // JAMA. – 2008. – V.299. № 3. – P.296-307.
  29. Ma F., Yang Y., Li X., et al. The Association of Sport Performance with ACE and ACTN3 Genetic Polymorphisms: A Systematic Review and Meta-Analysis. // PLoS One. – 2013. – V.8. № 1. – e54685.
  30. Ned R.M., Yesupriya A., Imperatore G., et al. The ACE I/D polymorphism in US adults: limited evidence of association with hypertension-related traits and sex-specific effects by race/ethnicity. // Am J Hypertens. – 2012. – V.25. № 2. – P.209-15.
  31. Niu W. The relationship between natriuretic peptide precursor a gene T2238C polymorphism and hypertension: a meta-analysis. // International Journal of Hypertension. – 2011. – e653698.
  32. Psaty B.M., Smith N.L., Heckbert S.R., et al. Diuretic therapy, the alpha-adducin gene variant, and the risk of myocardial infarction or stroke in persons with treated hypertension. // JAMA. – 2002. – V.287. № 13. – P.1680-9.
  33. Salvi E., Kuznetsova T., Thijs et al. Target sequencing, cell experiments, and a population study establish endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene as hypertension susceptibility gene. // Hypertension. – 2013. – V. № 5. – P.844–52.
  34. Wang T.J., Vasan R.S. Epidemiology of uncontrolled hypertension in the United States. // Circulation 2005;112: 1651–1662.
  35. Yang Y.Y., Lin H.C., Lin M.W., et al. Identification of diuretic non-responders with poor long-term clinical outcomes: a 1-year follow-up of 176 non-azotaemic cirrhotic patients with moderate ascites. // Clin Sci. – 2011. – V.121. №11. – P.509-521.

Список литературы

1. Дзугкоев С.Г., Можаева И.В., Такоева Е.А. и др. Механизмы развития эндотелиальной дисфункции и перспективы коррекции. // Fundamental research. — 2014. — Vol. 4. — Р.198-204.

2. Лифшиц Г.И., Николаева А.А. Семейные подходы к организации первичной профилактики ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. В кн.: Семейные подходы к организации первичной профилактики ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии / Под редакцией А.А. Николаевой. — Новосибирск: Наука, 2000. — С.6-28.

3. Лифшиц Г.И., Николаев К.Ю. Новые методические подходы к оценке сосудистого баланса и выбора препаратов для лечения больных АГ и ИБС. В кн.: Семейные подходы к организации первичной профилактики ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. Новосибирск: Наука, 2000. — С.86-93.

4. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез. // Укр. кардіол. журн. — 2004. — № 1. — С. 22-34.

5. Максимов В.Н., Орлов П.С., Малютна С.К., и др. Ассоциация генетических маркеров с артериальной гипертензией в сибирской популяции. // Российский кардиологический журнал. — 2014. — Т.10, №114. — С. 73-76.

6. Маркель А.Л. Генетика артериальной гипертонии. // Вестник Российской академии наук. — 2008. — Т. 78. № 3. — С. 235-246.

7. Николаева А.А., Николаев К.Ю., Лифшиц Г.И., Попова Л.В. Сосудистая реактивность при коронарном атеросклерозе и социально-значимых факторах риска (курение и алкоголь), возможности её использования для профилактики, скрининга и лечения. — Новосибирск: ГПНТБ СО РАН, 2011. — 220 с.

8. Николаева А.А., Отева Э.А., Егорова Н.А. и др. Кабинет семейного консультирования в крупной поликлинике города как первое звено первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2001. — Т.80. № 1. — С.102-104.

9. Николаев К.Ю., Куроедов А.Ю., Лифшиц Г.И., Николаева А.А. Вариант эссенциальной артериальной гипертензии с выраженной симптоматикой вегетативных дисфункций. // Артериальная гипертензия. — 2000. — Т.6. № 1. — С.5557.

10. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC 2013 // Российский кардиологический журнал. — 2014. — № 1(105). С.7-94.

11. Рунович А.А., Пивоваров Ю.И., Курильская Т.Е. и др. Атеросклероз и клеточная терапия. / Под редакцией А.А. Руновича, Ю.И. Пивоварова, Т.Е. Курильской. — Иркутск, 2005. — 298 c.

12. Agerholm-Larsen B., Nordestgaard B.G., Tybjaerg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease: meta-analyses of small and large studies in whites. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2000. — V.20. № 2. — P.484-92.

13. Andersen K. Aldosterone synthase inhibition in hypertension. // Curr Hypertens Rep. — 2013. — V.15.№ 5. — P.484-8.

14. Barbato E., Bartunek J., Mangiacapra F. et al. Influence of rs5065 atrial natriuretic peptide gene variant on coronary artery disease. // J Am Coll Cardiol. — 2012. — V.59.№ 20. — P.1763-70.

15. Baudin B. Polymorphism in angiotensin II receptor genes and hypertension. // Exp Physiol. — 2005. — V.90. № 3. — P.277-82.

16. Carstens N., van der Merwe L., Revera M. et al. Genetic variation in angiotensin II type 2 receptor gene influences extent of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy independent of blood pressure. // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. —2011. — V.12.№ 3. — P.274-80.

17. Cusi D., Barlassina C., Azzani T. et al. Polymorphisms of alpha-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension. // Lancet. — 1997. — V.349. № 9062. — P.1353—1357.

18. Dellamea B.S., Pinto L.C.F., Leitão C.B., et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of diabetic nephropathy: a systematic review and meta-analysis. // BMC Medical Genetics. — 2014. — V. 15. № 1. — P. 9.

19. Ekmekçi A., Ozcan K. S., Güngör B. et al. The relationship between endothelial nitric oxide synthase 4a/4b gene polymorphism and premature coronary artery disease. // Acta Cardiologica. — V.68. № 5. — P. 464—8.

20. Gjesing A.P., Andersen G., Burgdorf K.S., et al. Studies of the associations between functional beta2-adrenergic receptor variants and obesity, hypertension and type 2 diabetes in 7,808 white subjects. // Diabetologia. — 2007. — V. 50. № 3. — P. 563-8.

21. Hajjar I., Sorond F., Hsu Y.H. Renin angiotensin system gene polymorphisms and cerebral blood flow regulation: the MOBILIZE Boston study. // Stroke. — 2010. — V.41.№ 4. — P.635-40.

22. International Consortium for Blood Pressure Genome-Wide Association Studies et al, Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk. // Nature. — 2011. — V.478. — P.103-9.

23. Ji L., Cai X., Zhang L., et al. Association between Polymorphisms in the Renin-Angiotensin-Aldosterone System Genes and Essential Hypertension in the Han Chinese Population. // PLoS ONE. — 2013. — V.8. № 8. — e72701.

24. Jia M., Zhang H., Song X., et al. Association of CYP11B2 polymorphisms with susceptibility to primary aldosteronism: a meta-analysis. // Endocrine Journal. — 2013. — V. 60. № 7. — P. 861870.

25. Jin J.J., Nakura J., Wu Z. Association of angiotensin II type 2 receptor gene variant with hypertension. // Hypertens. Res. — 2003. — V. 26. № 7. — P. 547-552.23.

26. Johnson J.A., Zineh I., Puckett B.J., McGorray S.P., Yarandi H.N., Pauly D.F. Beta 1-adrenergic receptor polymorphisms and antihypertensive response to metoprolol. // Clin Pharmacol Ther. — 2003. — V. 74. № 1. — P.44-52.

27. Kotchen T.A. Obesity-related hypertension: epidemiology, pathophysiology, and clinical management. // Am J Hypertens. — 2010. — V. 23. P.1170—1178.

28. Kunes J., Zicha J. Developmental windows and environment as important factors in the expression of genetic information: a cardiovascular physiologist’s view. // Clin Sci. — 2006. — V.111. — P. 295—305.

29. Laplante M., Wu R., Moreau P. et al. Role of endothelin in the stimulation of NAD(P)H oxydase and superoxyde production in vascular smooth muscle cells following a treatment with angiotensin II. // J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21, Suppl. 4. — P. 200-206.

30. Liu Y., Feng Q. NOing the heart: role of nitric oxide synthase-3 in heart development. // Differentiation. — 2012. — V.84.№ 1. — P.54-61.

31. Luft F.C. Twins in cardiovascular genetic research. // Hypertension. — 2001. — V.37. — P.350356.

32. Lynch A.I., Boerwinkle E., Davis B.R., et al. Pharmacogenetic association of the NPPA T2238C genetic variant with cardiovascular disease outcomes in patients with hypertension. // JAMA. — 2008. — V.299. № 3. — P.296-307.

33. Ma F., Yang Y., Li X., et al. The Association of Sport Performance with ACE and ACTN3 Genetic Polymorphisms: A Systematic Review and MetaAnalysis. // PLoS One. — 2013. — V.8. № 1. — e54685.

34. Ned R.M., Yesupriya A., Imperatore G., et al. The ACE I/D polymorphism in US adults: limited evidence of association with hypertension-related traits and sex-specific effects by race/ethnicity. // Am J Hypertens. — 2012. — V.25. № 2. — P.209-15.

35. Niu W. The relationship between natriuretic peptide precursor a gene T2238C polymorphism and hypertension: a meta-analysis. // International Journal of Hypertension. — 2011. — e653698.

36. Psaty B.M., Smith N.L., Heckbert S.R., et al. Diuretic therapy, the alpha-adducin gene variant, and the risk of myocardial infarction or stroke in persons with treated hypertension. // JAMA. — 2002. — V.287. № 13. — P.1680-9.

37. Salvi E., Kuznetsova T., Thijs et al. Target sequencing, cell experiments, and a population study establish endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene as hypertension susceptibility gene. // Hypertension. — 2013. — V. 62. № 5. — P.844—52.

38. Wang T.J., Vasan R.S. Epidemiology of uncontrolled hypertension in the United States. // Circulation 2005;112: 1651—1662.

39. Yang Y.Y., Lin H.C., Lin M.W., et al. Identification of diuretic non-responders with poor long-term clinical outcomes: a 1-year follow-up of 176 nonazotaemic cirrhotic patients with moderate ascites. // Clin Sci. — 2011. — V.121. №11. — P.509-521.


Об авторах

Н. В. Кох
Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН
Россия
г. Новосибирск


А. А. Слепухина
Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН
Россия
г. Новосибирск


Г. И. Лифшиц
Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН
Россия

Лившиц Галина Израилевна — д.м.н., зав. лабораторией персонализированной медицины.

630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 8
тел.: (383) 363-01-87, (383) 333-15-94 



Для цитирования:


Кох Н.В., Слепухина А.А., Лифшиц Г.И. Артериальная гипертония: молекулярно-генетические и фармакогенетические подходы. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2015;(2):4-8.

For citation:


Kokh N.V., Slepukhina A.A., Lifshits G.I. Arterial hypertension: molecular-genetic and pharmacogenetic approaches. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2015;(2):4-8. (In Russ.)

Просмотров: 7


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2686-8849 (Print)
ISSN 2588-0527 (Online)