Preview

Фармакогенетика и Фармакогеномика

Расширенный поиск

Распространённость полиморфизмов гена NAT2, ассоциированных с изменением скорости биотрансформации изониазида, среди якутских и русских пациентов с туберкулёзом

https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10040

Полный текст:

Аннотация

Для выявления пациентов с риском неэффективности или нежелательных реакций на стандартные дозы противотуберкулёзных препаратов было предложено использование фармакогенетические исследования генов ферментов, метаболизирующих данные лекарственные средства. Так как частота генотипов варьируется в зависимости от этнической принадлежности пациентов, необходимо проведение исследований среди различных этнических групп. Целью данного исследования было выявить типы и распространённость полиморфизмов и фенотипов изониазид-метаболизирующего фермента NAT2 среди якутов, болеющих туберкулёзом, а также провести сравнительный анализ с русскими пациентами. Всего было прогенотипировано 158 пациентов: 50 были якутами, 41 – русскими, проживающими на территории Якутии, 67 – русскими, проживающими на территории Московской области. Было идентифицировано 6 полиморфизмов NAT2 (*5, *6, *7, *11, *12, *13). Обнаружены значимые отличия в распространёенности NAT2*5, *11, *12 между якутами и русскими, встречаемость данных полиморфных вариантов выше среди русских пациентов. Частота встречаемости быстрого фенотипа среди якутов значимо выше таковой среди русских. Полученные данные могут внести вклад в улучшение эффективности противотуберкулёзной терапии у пациентов из Якутии, основанной на фармакогенетических исследованиях.

Для цитирования:


Суворова О.А., Кравченко А.Ф., Валь Н.С., Краснова Н.М., Чертовских Я.В., Рудых З.А., Алексеева Е.А., Васильева О.Л., Евдокимова Н.Е., Иващенко Д.В., Сычёв Д.А. Распространённость полиморфизмов гена NAT2, ассоциированных с изменением скорости биотрансформации изониазида, среди якутских и русских пациентов с туберкулёзом. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2019;(1):35-40. https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10040

For citation:


Suvorova O.A., Kravchenko A.F., Val N.S., Krasnova N.M., Chertovskikh Y.V., Rudykh Z.A., Alekseeva E.A., Vasileva O.L., Evdokimova N.E., Ivashchenko D.V., Sychev D.A. Prevalence of NAT2 polymorphisms and phenotypes associated with the rate of isoniazid biotransformation among Yakutian and Russian tuberculosis patients. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2019;(1):35-40. (In Russ.) https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10040

Введение

Туберкулёз (ТБ) занимает 2-ое место по причинам смертности среди инфекционных заболеваний [1]. Стандартная терапия ТБ включает следующие препараты: изониазид, рифампицин, этамбутол и пиразинамид. При лечении новых случаев заболевания ТБ лёгких ВОЗ рекомендует назначать 6-месячный режим лечения, который состоит из 2-месячного курса всех 4 препаратов первого ряда и 4-месячного курса изониазида и рифампицина [2]. Таким образом, изониазид является одним из наиболее распространённых и эффективных противотуберкулёзных препаратов. Однако он обладает выраженными побочными эффектами, одним из которых является изониазид-индуцированное поражение печени (ИИПП) [3].

В метаболизме данного препарата в организме человека принимает участие N-ацетилрансфераза 2 типа (NАТ2). ИИПП считается идиосинкразированной, в основе которой лежит воздействие высокоактивных метаболитов изониазида на печень пациента. К таким метаболитам относят гидразин и ацетилгидразин [4]. В зависимости от генетически детерминированной скорости ацетилирования NAT2 выделяют пациентов (ацетиляторов) с быстрым, промежуточным и медленным типом метаболизма. В нескольких мета-анализах и систематическом обзоре была подтверждена взаимосвязь между медленным фенотипом гена NAT2 и развитием ИИПП [5–9]. Быстрый фенотип ассоциирован со сниженной эффективностью стандартной схемы противотуберкулёзного лечения изониазидом [10, 11]. С помощью определения скорости ацетилирования фермента NАТ2 можно оценить риск развития неблагоприятных побочных реакций (НПР) у пациентов. На основании фармакогенетических исследований Kinzig-Schippers M, et al. (2005), Hasunuma T, et al. (2007), Azuma J, et al. (2013) были установлены наиболее подходящие дозировки изониазида в зависимости от фенотипа NAT2: для медленных, быстрых и промежуточных ацетиляторов составили 2,5; 7,5; и 5 мг/кг соответственно [12–14].

Наибольшее клиническое значение для  выбора дозы изониазида при лечении туберкулёза имеют следующие полиморфизмы NAT2: *4, *5, *6, *7, *12, *13, *14 (https://ww>w.pharmgkb.org/gene/PA18/ clinicalAnnotation/982030222). Пациенты с аллелями *4, *12 и *13 ассоциированы с повышенной скоростью метаболизма изониазида [15]. Пациенты с аллелями *5, *6, *7, *14 имеют риск пониженного метаболизма[15, 16]. Фармакогенетические исследования ассоциации полиморфизмов NAT2 с параметрами безопасности терапии, а также их распространённость среди различных этнических групп необходимы для подбора наиболее эффективного и безопасного курса лечения туберкулёза.

Актуальность изучения вопроса лечения ТБ основана на его высокой распространённости среди населения Российской Федерации (РФ): показатель распространённости ТБ в РФ за 2018 г. – 101,6 на 100 000 населения [1]. ТБ остаётся одним из наиболее распространённых инфекционных заболеваний в Дальневосточном районе, в том числе в Республике Саха (Якутия) в России. В настоящее время выявляется положительная тенденция в распространённости ТБ в данном регионе. Так, в 2017 году заболеваемость ТБ в Якутии составила 58,1 на 100 000 населения, что на 1,7 % ниже, чем в 2016 г. Смертность от туберкулёза в республике составляет 5,6 на 100 000 населения, что в 1,1 раза ниже, чем по России и в 2,2 раза ниже, чем по Дальневосточному федеральному округу [17].

Исследования  распространённости генотипов и фенотипов NAT2 в этнически разнообразных популяциях имеют важное значение для разработки более эффективных подходов к лечению. Так, частота встречаемости быстрых и медленных ацетиляторов различается в африканских популяциях даже среди представителей одних географических регионов [18, 19]. Согласно последним данным, быстрый фенотип NAT2 более распространён среди азиатов и американцев, а медленный – среди русских и французов [20]. Однако население Российской Федерации состоит из множества этносов, что делает необходимым проведение фармакогенетических исследований по выявлению пациентов из групп риска для дальнейшего улучшения качества их лечения.

Материалы и методы

В исследование были включены 158 пациентов с установленным диагнозом «туберкулёз органов дыхания». Среди включённых пациентов 50 относились к этническим якутам (Я), 41 – к русским, проживающим на территории Республики Саха (Якутия) (РЯ) и 67 – к русским, проживающим на территории московского региона (группа сравнения) (РМ). Этническая принадлежность определялась способом самоидентификации, который сопоставим с микросателлитным анализом [21]. Из всех пациентов 91 являлись мужчинами, 67 – женщинами. Средний возраст пациентов: 42,64±14,63 лет. От каждого пациента было получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Было проведено секвенирование участка гена NAT2 методом Сэнгера с дидезоксинуклеозидтрифосфатами (ddNTP) в несколько этапов: 1) изучаемый фрагмент молекулы ДНК гибридизовался с праймером; 2) затем происходил ферментативный синтез молекулы; 3) на следующей стадии материал подвергался электрофорезу; 4) полученные результаты анализировались на радиоавтографе.

Хроматограммы секвенирования были оценены визуально, проанализированы с применением программного обеспечения FinchTV 1.4 и сравнены с референсной последовательностью NAT2 (https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_000015.2) для определения индивидуальных SNP. Для секвенирования выбрано 6 наиболее значимых полиморфных вариантов: rs1041983 (282C>T), rs1801280 (341T>C), rs1799929 (481C>T), rs1799930 (590G>A), rs1208 (803A>G) и rs1799931 (857G>A) (табл. 1).

С помощью онлайн калькулятора NATpred, который рассчитывает скорость работы ацетилятора с учётом шести полиморфизмов гена, была рассчитана генетически детерминированная скорость метаболизма для каждого пациента (http://nat2pred.rit.albany.edu/ help.html#batch).

Из всех пациентов, проанализированных по фенотипу NAT2, 19 (12) являлись быстрыми ацетиляторами, 66 (41,8) были промежуточными и 73 (46,2) медленными.

Проведённое попарное сравнение типов ацетилирования NAT2 между тремя исследуемыми группами установило, что «быстрые» ацетиляторы значимо чаще встречаются среди якутов по сравнению с русскими, в то время как «медленный» тип метаболизма продемонстрировал обратную тенденцию.

Наглядно частоты разных типов ацетилирования представлены на рис. 1.

Рис. 1. Распространённость фенотипов NAT2 среди якутов и русских, проживающих в Республике Саха (Якутия) и в московской области

Примечание: * – значимые отличия по сравнению с Якутами, р < 0,01

Результаты 

Частоты аллелей среди русских, проживающих в Якутии, полиморфизмов NAT2*5 (Т341С), NAT2*12 (A803G), NAT2*11 (С481Т), а также среди русских, проживающих в московской области, полиморфизмов NAT2*5(Т341С) и NAT2*7(G857A) не соответствовали равновесию Харди-Вайнберга.

При анализе последовательностей NAT2 у пациентов, больных туберкулёзом, проживающих на территории Республики Саха (Якутия), было выявлено 6 полиморфных вариантов NAT2: 3 медленных (NAT2*5(T341C), NAT2*6(G590A), NAT2*7(G857A)) и 3 быстрых (NAT2*11(C481T), NAT2*12(A803G),

NAT2*13(C282T)). Статистически значимые различия были выявлены в распространённости следующих полиморфизмов NAT2: NAT2*5, NAT2*11, NAT2*12, которые чаще встречаются у русских (табл. 2).

Согласно этническим исследованиям, полиморфизм NAT2*5 наиболее распространён среди европейцев (от 35 до 55 [22–24]) и среди представителей Западной Азии (до 40 [24]), а NAT2*7 – среди представителей Центральной, Восточной и Юго-Восточной Азии (до 20 среди азиатов и до 5 среди европейцев) [22–24]. По данным Gra O, et al. (2010), частота встречаемости NAT2*5 среди русских варьируется от 38 до 45 [25]. NAT2*6 имеет примерно одинаковую распространённость во всем мире (10-35) [22, 23]. Полиморфизмы NAT2*12 и NAT2*13 наиболее часто встречаются среди африканцев и редко – среди европейцев и азиатов (до 20 и 12 для первых; до 4 и 2 для вторых) [22, 23]. В исследовании Gra O, et al. (2010) частота NAT2*12 среди русских достигала 0,1 [25].

По результатам нашего исследования наиболее распространёнными полиморфизмами среди РЯ являлись NAT2*5, NAT2*11, NAT2*12 (80,5; 78; 82,9). Среди РМ преобладали полиморфизмы NAT2*5, NAT2*12, NAT2*13 (61,2; 58,2; 58,2). Наименее встречаемым полиморфизмом среди РЯ и РМ являлся NAT2*7 (9,8 и 6 соответственно). Полученные данные по распространённости NAT2*5 и NAT2*7 у русских в целом сопоставимы с вышеописанными исследованиями среди европейцев. Возможными объяснениями несоответствия распространённости NAT2*11, NAT2*12 и NAT2*13 с проведёнными ранее исследованиями, в которых данные полиморфизмы чаще встречаются среди африканцев по сравнению с европеоидами, могут быть региональные особенности.

 

 

Наиболее часто встречаемыми полиморфизмами среди якутов являлись NAT2*6, NAT2*13 (40 и 52 соответственно). Приведённая распространённость NAT2*13 не соответствует данным исследований по распределению полиморфизмов NAT2 ни среди азиатов, в том числе в северной и восточной Азии, ни среди европейцев. Необходимо отметить, что разнообразие в распределении различных полиморфизмов NAT2 среди азиатов значительно выше такового среди европейцев [22]. В связи с полученными данными и высокой вариабельностью распространения полиморфизмов NAT2 среди азиатов необходимо проведение дальнейших исследований в различных этнических группах в многонациональных популяциях для создания наиболее полной картины случаев ТБ.

В среднем, до 59 европейцев относятся к медленным ацетиляторам NAT2 [22]. Распространённость медленного фенотипа NAT2 среди азиатов варьируется: наиболее часто встречается в Северной, Западной и Южной Азии; значительно реже в Северно-Восточной (в среднем 18); в Центральной Азии распространённость медленных ацетиляторов сильно варьирует среди населения от 34 до 59 [22].

По результатам нашего исследования выявлено преобладание медленного фенотипа у русских из Якутии и Московской области (63,4 и 55,2 соответственно), что согласуется с вышеописанными данными среди европейцев. Среди якутов преобладали пациенты с промежуточным фенотипом NAT2 (54) и значимо чаще встречались быстрые ацетиляторы (26) по сравнению с русскими пациентами, что согласуется с проведёнными ранее сравнительными исследованиями азиатов и европеоидов.

Заключение

Была выявлена большая распространённость «быстрых» ацетиляторов NAT2 среди якутов по сравнению с русскими, что может являться фактором риска недостаточного ответа на терапию стандартной дозой изониазида. Необходимо иметь в виду данные генетические особенности пациентов при подборе терапии и оценки её эффективности в динамике.

Было обнаружено, что распределение полиморфизмов NAT2 среди якутов не соответствует таковому ни среди азиатов, ни среди европейцев: широкая представленность полиморфизма NAT2*13 (традиционно более распространённого среди африканского населения), а также низкая распространённость NAT2*7 (часто встречаемого среди азиатов) означает, что нельзя экстраполировать данные распределения NAT2 среди азиатов на якутов. Необходимо расширить выборку для более точного анализа результатов.

Литература / References

  1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  1. Treatment of tuberculosis. World Heal. Organ. 2010.
  2. Matsumoto T, Ohno M, Azuma J. Future of pharmacogenetics-based therapy for tuberculosis. Pharmacogenomics. 2014;15:601–607. DOI: 10.2217/pgs.14.38
  1. Wang P, Pradhan K, Zhong X, Ma X. Isoniazid metabolism and hepatotoxicity. Acta Pharm. Sin. B. 2016;6(5):384-392.
  2. Cai Y, Yi JY, Zhou CH, Shen XZ. Pharmacogenetic Study of DrugMetabolising Enzyme Polymorphisms on the Risk of Anti-Tuberculosis Drug-Induced Liver Injury: A Meta-Analysis. PLoS One. 2012;7(10):1–8.
  3. Zhang M, et al. The association between the NAT2 genetic polymorphisms and risk of DILI during anti-TB treatment: a systematic review and meta-analysis. Br. J. Clin. Pharmacol. 2018;84(12):2747–2760.
  4. Mahto H, et al. Pharmacogenetic association between NAT2 gene polymorphisms and isoniazid induced hepatotoxicity: trial sequence metaanalysis as evidence. Biosci. Rep. 2018;39(1): BSR20180845.
  1. Wang PY, Xie SY, Hao Q, et al. Jiang. NAT2 polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: A meta-analysis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2012;16(5):589–595.
  2. Shi J, Xie M, Wang J, et al. Susceptibility of N-acetyltransferase 2 slow acetylators to antituberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Pharmacogenomics. 2015;16:2083–2097.
  3. Donald PR, et al. The Influence of Human N-Acetyltransferase Genotype on the Early Bactericidal Activity of Isoniazid. Clin. Infect. Dis. Publushed by Oxford Univ. Press. 2004;39(10): 1425–1430.
  4. Weiner M, et al. Low Isoniazid Concentrations and Outcome of Tuberculosis Treatment with Once-Weekly Isoniazid and Rifapentine. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003;167:1341–1347.
  5. Kinzig-schippers M, et al. Should We Use N-Acetyltransferase Type  2 Genotyping To Personalize Isoniazid Doses? Society. 2005;49(5):1733–1738.
  6. Hasunuma T, Azuma J, Ohno M, et al. Dose-escalation study of isoniazid in healthy volunteers with the rapid acetylator genotype of arylamine N-acetyltransferase 2. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2007;63(10):927–933.
  7. Azuma J, Ohno M, Kubota R. NAT2 genotype guided regimen reduces isoniazid-induced liver injury and early treatment failure in the 6-month four-drug standard treatment of tuberculosis : A randomized controlled trial for pharmacogenetics-based therapy. Pharmacogenetics. 2013; 1091–1101.
  1. Zhu R, et al. The Pharmacogenetics of NAT2 Enzyme Maturation in Perinatally HIV Exposed Infants Receiving Isoniazid. J Clin Pharmacol. 2009;6(11):1249–1254.
  2. Jagodziński J, et al. Correlation of N-Acetyltransferase 2 Genotype with Isoniazid Acetylation in Polish Tuberculosis Patients. Biomed Res. Int. 2013;2013(Figure 1):1–5.
  3. Министерство здравоохранения Республики Саха (Якутия) ГБУ «Республиканский детский туберкулезный санаторий имени Т.П. Дмитриевой». Статистический отчет за 2018 год. [Ministry of health of the Republic of Sakha (Yakutia) GBU «Republican children’s tuberculosis sanatorium named after T. P. Dmitrieva». Statistical report for 2018. (In Russ).]
  1. Diallo I, Vangenot C, Sanchez-mazas A, et al. Variation in NAT2 acetylation phenotypes is associated with differences in food-producing subsistence modes and ecoregions in Africa. BMC Evol. Biol. 2015;1–20.
  2. Toure A, et al. Prevention of isoniazid toxicity by NAT2 genotyping in Senegalese tuberculosis patients. Toxicol. Reports. 2016;3:826–831.
  3. Mortensen HM, et al. Characterization of genetic variation and natural selection at the arylamine N-acetyltransferase genes in global human populations. Pharmacogenomics. 2015;12(11):1545–1558.
  1. Tang H, et al. Genetic Structure , Self-Identified Race. Ethnicity, and Confounding in Case-Control Association Studies. 2005;268–275.
  2. Sabbagh A, Darlu P, Crouau-roy B, Poloni ES. Arylamine N-Acetyltransferase 2 (NAT2) Genetic Diversity and Traditional Subsistence: A Worldwide Population Survey. PLoS One. 2011; 6(4):e18507. DOI: 10.1371/journal.pone.0018507
  1. Hein DW. N-acetyltransferase 2 genetic polymorphism : effects of carcinogen and haplotype on urinary bladder cancer risk. Oncogene. 2006;2:1649–1658.
  2. Kurose K, Sugiyama E, Saito Y. Population Differences in Major Functional Polymorphisms of Pharmacokinetics / pharmacodynamics-related Genes in Eastern Asians and Europeans : Implications in the Clinical Trials for Novel Drug Development. Drug metabolism and pharmacokinetics. 2012;27(1):1–18.
  3. Gra O, et al. Microarray-Based Detection of CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, GSTT1, GSTM1, MTHFR, MTRR, NQO1, NAT2, HLA-DQA1, and AB0 Allele Frequencies in Native Russians. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2010;14(3):329–342.

Список литературы

1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

2. Treatment of tuberculosis. World Heal. Organ. 2010.

3. Matsumoto T, Ohno M, Azuma J. Future of pharmacogenetics-based therapy for tuberculosis. Pharmacogenomics. 2014;15:601–607. DOI: 10.2217/pgs.14.38

4. Wang P, Pradhan K, Zhong X, Ma X. Isoniazid metabolism and hepatotoxicity. Acta Pharm. Sin. B. 2016;6(5):384-392.

5. Cai Y, Yi JY, Zhou CH, Shen XZ. Pharmacogenetic Study of DrugMetabolising Enzyme Polymorphisms on the Risk of Anti-Tuberculosis Drug-Induced Liver Injury: A Meta-Analysis. PLoS One. 2012;7(10):1–8.

6. Zhang M, et al. The association between the NAT2 genetic polymorphisms and risk of DILI during anti-TB treatment: a systematic review and meta-analysis. Br. J. Clin. Pharmacol. 2018;84(12):2747–2760.

7. Mahto H, et al. Pharmacogenetic association between NAT2 gene polymorphisms and isoniazid induced hepatotoxicity: trial sequence metaanalysis as evidence. Biosci. Rep. 2018;39(1): BSR20180845.

8. Wang PY, Xie SY, Hao Q, et al. Jiang. NAT2 polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: A meta-analysis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2012;16(5):589–595.

9. Shi J, Xie M, Wang J, et al. Susceptibility of N-acetyltransferase 2 slow acetylators to antituberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Pharmacogenomics. 2015;16:2083–2097.

10. Donald PR, et al. The Influence of Human N-Acetyltransferase Genotype on the Early Bactericidal Activity of Isoniazid. Clin. Infect. Dis. Publushed by Oxford Univ. Press. 2004;39(10): 1425–1430.

11. Weiner M, et al. Low Isoniazid Concentrations and Outcome of Tuberculosis Treatment with Once-Weekly Isoniazid and Rifapentine. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003;167:1341–1347.

12. Kinzig-schippers M, et al. Should We Use N-Acetyltransferase Type 2 Genotyping To Personalize Isoniazid Doses? Society. 2005;49(5):1733–1738.

13. Hasunuma T, Azuma J, Ohno M, et al. Dose-escalation study of isoniazid in healthy volunteers with the rapid acetylator genotype of arylamine N-acetyltransferase 2. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2007;63(10):927–933.

14. Azuma J, Ohno M, Kubota R. NAT2 genotype guided regimen reduces isoniazid-induced liver injury and early treatment failure in the 6-month four-drug standard treatment of tuberculosis : A randomized controlled trial for pharmacogenetics-based therapy. Pharmacogenetics. 2013; 1091–1101.

15. Zhu R, et al. The Pharmacogenetics of NAT2 Enzyme Maturation in Perinatally HIV Exposed Infants Receiving Isoniazid. J Clin Pharmacol. 2009;6(11):1249–1254.

16. Jagodziński J, et al. Correlation of N-Acetyltransferase 2 Genotype with Isoniazid Acetylation in Polish Tuberculosis Patients. Biomed Res. Int. 2013;2013(Figure 1):1–5.

17. Министерство здравоохранения Республики Саха (Якутия) ГБУ «Республиканский детский туберкулезный санаторий имени Т.П. Дмитриевой». Статистический отчет за 2018 год.

18. Diallo I, Vangenot C, Sanchez-mazas A, et al. Variation in NAT2 acetylation phenotypes is associated with differences in food-producing subsistence modes and ecoregions in Africa. BMC Evol. Biol. 2015;1–20.

19. Toure A, et al. Prevention of isoniazid toxicity by NAT2 genotyping in Senegalese tuberculosis patients. Toxicol. Reports. 2016;3:826–831.

20. Mortensen HM, et al. Characterization of genetic variation and natural selection at the arylamine N-acetyltransferase genes in global human populations. Pharmacogenomics. 2015;12(11):1545–1558.

21. Tang H, et al. Genetic Structure , Self-Identified Race. Ethnicity, and Confounding in Case-Control Association Studies. 2005;268–275.

22. Sabbagh A, Darlu P, Crouau-roy B, Poloni ES. Arylamine N-Acetyltransferase 2 (NAT2) Genetic Diversity and Traditional Subsistence: A Worldwide Population Survey. PLoS One. 2011; 6(4):e18507. DOI: 10.1371/journal.pone.0018507

23. Hein DW. N-acetyltransferase 2 genetic polymorphism : effects of carcinogen and haplotype on urinary bladder cancer risk. Oncogene. 2006;2:1649–1658.

24. Kurose K, Sugiyama E, Saito Y. Population Differences in Major Functional Polymorphisms of Pharmacokinetics / pharmacodynamics-related Genes in Eastern Asians and Europeans : Implications in the Clinical Trials for Novel Drug Development. Drug metabolism and pharmacokinetics. 2012;27(1):1–18.

25. Gra O, et al. Microarray-Based Detection of CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, GSTT1, GSTM1, MTHFR, MTRR, NQO1, NAT2, HLA-DQA1, and AB0 Allele Frequencies in Native Russians. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2010;14(3):329–342.


Об авторах

О. А. Суворова
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия

Суворова Ольга Александровна - студентка лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Москва



А. Ф. Кравченко
ГБУ РС(Я) «Научно-практический центр «Фтизиатрия»
Россия

Кравченко Александр Федорович - д. м. н., директор.

Якутск



Н. С. Валь
ГБУ РС(Я) «Научно-практический центр «Фтизиатрия»
Россия

Валь Наталия Семеновна - к. м. н.

Якутск



Н. М. Краснова
ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет имени М.К. Аммосова»
Россия

Краснова Наталия Михайловна - к. м. н.

Якутск



Я. В. Чертовских
Центр персонализированной медицины, ГБУ РС (Я) «Республиканская больница № 3»
Россия

Чертовских Яна Валерьевна - врач.

Якутск



З. А. Рудых
Центр персонализированной медицины, ГБУ РС (Я) «Республиканская больница № 3»
Россия

Рудых Зоя Александровна - врач.

Якутск



Е. А. Алексеева
Центр персонализированной медицины, ГБУ РС (Я) «Республиканская больница № 3»
Россия

Алексеева Елизавета Александровна - биолог.

Якутск



О. Л. Васильева
Центр персонализированной медицины, ГБУ РС (Я) «Республиканская больница № 3»
Россия

Васильева Ольга Лукична - врач.

Якутск



Н. Е. Евдокимова
ГБУ РС(Я) «Научно-практический центр «Фтизиатрия»
Россия

Евдокимова Надежда Евстафьевна - врач.

Якутск



Д. В. Иващенко
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ
Россия

Иващенко Дмитрий Владимирович - к. м. н. ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России: н. с. отдела персонализированной медицины НИИ МПМ; Доцент кафедры детской психиатрии и психотерапии.

Москва



Д. А. Сычёв
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ
Россия

Сычёв Дмитрий Алексеевич - д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 4525-7556

Москва



Для цитирования:


Суворова О.А., Кравченко А.Ф., Валь Н.С., Краснова Н.М., Чертовских Я.В., Рудых З.А., Алексеева Е.А., Васильева О.Л., Евдокимова Н.Е., Иващенко Д.В., Сычёв Д.А. Распространённость полиморфизмов гена NAT2, ассоциированных с изменением скорости биотрансформации изониазида, среди якутских и русских пациентов с туберкулёзом. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2019;(1):35-40. https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10040

For citation:


Suvorova O.A., Kravchenko A.F., Val N.S., Krasnova N.M., Chertovskikh Y.V., Rudykh Z.A., Alekseeva E.A., Vasileva O.L., Evdokimova N.E., Ivashchenko D.V., Sychev D.A. Prevalence of NAT2 polymorphisms and phenotypes associated with the rate of isoniazid biotransformation among Yakutian and Russian tuberculosis patients. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2019;(1):35-40. (In Russ.) https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10040

Просмотров: 17


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2686-8849 (Print)
ISSN 2588-0527 (Online)