Особенности персонализированного выбора противоэпилептического препарата у пациента, принимающего варфарин

Описание пациента

Пациент М.С., 40 лет. Наблюдается у невролога-эпилептолога Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследований мозга Университетской клиники КрасГМУ (НЦ УК) с диагнозом: структурная фокальная эпилепсия с приступами с фокальным дебютом, моторными с жестовыми автоматизмами с нарушением сознания с трансформацией в билатеральный тонико-клонический приступ. Стойкие остаточные явления перенесённой гипоксически-ишемической энцефалопатии в виде паравентрикулярного глиоза боковых желудочков, фокальной субкортикальной атрофии лобных и теменных долей, атрофии правого полушария мозжечка с лёгким левосторонним гемипарезом.

Сопутствующий диагноз: приобретённый порок сердца (ППС). Сочетанный умеренный аортальный порок с преобладанием недостаточности на фоне функционально двустворчатого аортального клапана.

Осложнение: Сердечная недостаточность I стадии (II ф.к. по NYHA).

Тип вмешательства (лечение до персонализации)

Пациент в течение длительного времени принимал препараты вальпроевой кислоты – 1 000 мг/сут.

На фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика: снижение частоты приступов более чем на 75 % (сохранялись редкие 1 раз в 2 года билатеральные тонико-клонические приступы), уменьшение мощности эпилептиформной активности по результатам ЭЭГ-мониторинга. Однако на этом фоне регистрировались нежелательные реакции (НР): вальпроат-индуцированная тромбоцитопения. По результатам терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) уровень вальпроевой кислоты находился в средне-терапевтическом диапазоне – 73 мкг/мл (50–100 мкг/мл).

По данным молекулярно-генетического исследования: пациент является носителем однонуклеотидных вариантов (ОНВ) генов метаболизма вальпроевой кислоты: CYP2C19*2 (rs4244285) и CYP2C19*3 (rs4986893). Таким образом, пациент относится к группе с высоким риском развития НР. Фармакогенетический профиль – медленный метаболизатор.

Учитывая развитие НР на фоне приёма средне-терапевтических доз и средне-терапевтического уровня препарата в крови, было принято решение о постепенном снижении дозы вальпроевой кислоты и добавление к терапии топирамата.

Показания к персонализации

На фоне приёма дуотерапии ПЭП отмечалось снижение частоты приступов, положительная динамика по данным ЭЭГ, НР регрессировали.

В этот период пациент консультирован кардиологом и кардиохирургом по поводу ППС, рекомендовано проведение хирургического лечения. Проведена операция: протезирование аортального клапана механическим протезом. К терапии был добавлен варфарин, на фоне приёма которого отмечались высокие цифры МНО, достигнуть целевых цифр (2–3) при подборе суточной дозы препарата не удавалось.

Тип персонализации

Проведена консультация клиническим фармакологом. Были даны рекомендации: на время коррекции суточной дозы варфарина проводить определение МНО дважды в течение дня: утром натощак и через 2 ч после приёма препарата вальпроевой кислоты; при повышении уровня МНО, снизить дозу варфарина на ¼ таблетки и ниже под контролем МНО до достижения целевых цифр; обратиться к неврологу-эпилептологу с целью замены ПЭП на другой, с исключением метаболизма через изофермент 2C9 цитохрома P450 печени. Исключить приём следующих лекарственных препаратов: антиэпилептические препараты группы гидантоина (фенитоин, дифенин), гиполипидемические средства (флувостатин), нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен, теноксикам, напроксен и др.), блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан, ирбесартан), пероральные сахороснижающие средства (сульфанилмочевина и её производные, метформин, хлорпропамид, толазамид, глибенкламид и толбутамид). При добавлении в терапию новых препаратов обращать внимание на особенности фармакокинетики; разъяснены особенности антибактериальной терапии; исключить из рациона грейпфрутовый сок, помело, лайм в связи с изменением скорости метаболических реакций в печени.

Учитывая межлекарственное взаимодействие варфарина с препаратами вальпроевой кислоты, каждый из них метаболизируется с участием изофермента 2C9 цитохрома P450 печени, а также фармакогенетический профиль пациента (медленный метаболизатор), была проведена замена вальпроевой кислоты на леветирацетам (препарат выбора в лечении данной формы эпилепсии, не метаболизирующийся в печени) под контролем гемостазиограммы с последующим решением вопроса о переходе на монотерапию ПЭП.

Изменения после персонализации

Пациент был переведён на дуотерапию ПЭП: леветирацетам 500 мг/сут, топирамат 25 мг/сут.

Динамика

После смены терапии достигнут клинический контроль над эпилептическими приступами. По результатам ЭЭГ-видео мониторинга – положительная динамика. Уровень МНО: 1,76–2,46.

Заключение

Данный клинический случай демонстрирует необходимость использования молекулярно-генетических методов для персонализированного подхода к назначению и коррекции противоэпилептической терапии,    с учётом сопутствующей фармакотерапии. Знание фармакогенетического профиля на этапе коррекции лечения помогло подобрать подходящую терапию для пациента, достигнуть контроля над эпилептическими приступами, устранить НР.