Персонифицированный подход в менеджменте юношеской миоклонической эпилепсии

Введение

Юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ) – одна из наиболее распространённых форм идиопатической (генетической) генерализованной эпилепсии,  характеризующаяся наличием миоклоний, чаще верхних конечностей,  генерализованных тонико-клонических припадков и абсансов, с дебютом в  подростковом возрасте [1]. В основном, отличный контроль приступов может быть  достигнут у пациентов ЮМЭ при применении относительно низких доз  соответствующих противосудорожных средств [2]. Традиционно лечение ЮМЭ в ХХ-XXI  веке осуществлялось препаратами вальпроевой кислоты (ВК). Была показана  высокая эффективность ВК в купировании всех видов приступов у больных ЮМЭ и они  прочно утвердились как препараты первого выбора в лечении данной формы  эпилепсии. Несмотря на относительно легкий контроль над приступами на фоне  соответствующего лечения, ЮМЭ считают хроническим заболеванием, с пожизненным  течением, что требует длительного приёма противоэпилептических препаратов (ПЭП).  Безусловно, все ПЭП имеют потенциальные нежелательные побочные реакции (НПР).  Однако клинически было отмечено, что при адекватно выбранной схеме,  индивидуально подобранной дозе и своевременной коррекции противоэпилептической терапии в зависимости от уровня концентрации препарата в  крови, частота НПР приближается к минимуму [3]. В последнее время благодаря  успехам в развитии фармакогенетики большая роль отводится определению фармакогенетического профиля пациентов, длительно принимающих  ПЭП [4]. 

Цель

Представить клинический случай, подтверждающий важность и необходимость  персонифицированного подхода в менеджменте ЮМЭ. 

Материалы и методы

Анализ данных анамнеза, данных терапевтического лекарственного мониторинга  (ТЛМ), фармакогенетического тестирования, электроэнцефалографического  исследования. ТЛМ противоэпилептических препаратов в плазме крови проводился  методом хемилюминесцентного иммуноанализа, включая определение уровня вальпроевой кислоты (в мкг/мл) до приёма (остаточная концентрация) и через  2–2,5 часа после приёма утренней дозы препарата (пиковая концентрация).  Референсный коридор ПЭП: вальпроевая кислота – 50–100 мкг/мл. 
Фармакогенетическое тестирование включало исследование полиморфных аллельных  вариантов генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р450 печени: СYP1A2, CYP1A1,  CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1. Лабораторные исследования были проведены на базе  Центральной научно-исследовательской лаборатории КрасГМУ. 
Исследование биоэлектрической активности головного мозга (БЭА) проводилось с  использованием стандартной методики видео-ЭЭГ-мониторинга (ВЭМ) с 8 часов утра в  течение 3 часов, в состоянии пассивного бодрствования в условиях частичной  сенсорной (звуковой и световой) депривации, с тестированием уровня сознания во  время нагрузочных проб, а также в состоянии физиологического сна. Исследование  было проведено в условиях Неврологического Центра Университетской Клиники  КрасГМУ (НЦ УК). 

Результаты

Девушка, 24 лет, впервые обратилась на приём к неврологу-эпилептологу НЦ УК в  2014 году, когда был уточнён клинический диагноз ЮМЭ. Была назначена  противоэпилептическая терапия – Депакин хроно с титрацией до 600 мг/сут, кроме  того, было рекомендовано проведение ТЛМ и ЭЭГ в динамике, а также фармакогенетического тестирования. Девушка регулярно принимала ПЭП до февраля  2017 года, однако в течение данного периода к неврологу-эпилептологу не обращалась  в связи с клинической ремиссией припадков. Рекомендации врача по  дообследованию не были выполнены в связи с низкой комплайентностью пациентки. 

С 2016 года девушка стала отмечать выпадение волос, нарастание массы тела до 13 кг  за 3–4 месяца, боли в животе, задержку стула, в связи с чем стала нерегулярно  принимать ПЭП. С апреля 2017 года наблюдалась задержка менструации, в июне 2017  года девушка осмотрена гинекологом, выявлен синдром поликистозных яичников,  назначено дообследование, во время сдачи анализа крови в ранние утренние часы (на  фоне депривации сна) у девушки развился генерализованный тонико-клонический  припадок, и она обратилась за консультацией к неврологу-эпилептологу НЦ УК. 

Девушке в порядке дообследования повторно было рекомендовано проведение ТЛМ  для уточнения уровня ВК в крови, анализ крови на носительство полиморфизмов генов  изоферментов цитохрома Р450 печени, утренний ВЭМ 3 часа с тестированием  уровня сознания во время нагрузочных проб. 
По данным анализа генетических полиморфизмов выявлено носительство  полиморфизмов генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р450 печени: CYP1A2  c.IVS A734C (-163 C>A), генотип А/С; CYP2С9 I359L(3*) A>С, генотип A/С, CYP2D6 1719  С>Т, генотип С/Т. Выявлен фармакогенетический профиль – «медленный метаболизатор», что коррелировало с результатами ТЛМ – остаточная  концентрация ВК – 90,7 мкг/мл; пиковая концентрация ВК – в токсической  концентрации – 107,26 мкг/мл. По данным видео-ЭЭГ-мониторинга эпилептиформной  активности не выявлено. 
Таким образом, по результатам проведённых исследований были выявлены НПР в виде  акумуляции ВК в крови до токсического уровня, обусловленные индивидуальным  фармакогенетическим профилем пациентки. Было рекомендовано снизить дозировку  Депакина хроно 600 мг/сут до 450 мг/cут,  повести курс коррекции НПР  (гепатопротекторы + L-карнитин).  
При проведении контрольного ТЛМ через 2 недели после выхода на дозу Депакина  хроно 450 мг/сут – уровень ВК в среднетерапевтическом диапазоне – 68 мкг/мл.  
В настоящее время пациентка чувствует себя хорошо, НПР купированы, достигнута  клинико-электроэнцефалографичекая ремиссия заболевания. 

Заключение

Приведённый клинический случай демонстрирует чрезвычайную важность  персонифицированного подход в менеджменте заболевания, включая определение  фармакогенетического профиля для определения индивидуального режима  дозирования ПЭП и профилактики НПР с целью улучшения качества жизни и прогноза заболевания у пациентов с эпилепсией.

Литература

1. O’Muircheartaigh V.J. Barker et al. Abnormal thalamocortical structural and functional connectivity in juvenile myoclonic epilepsy // Brain., 2012, 135: 3635–3644.
2. Wheless J.W., Clarke D.F., Arzimanoglou A., Carpenter D. Treatment of Pediatric Epilepsy: European Expert Opinion // Epileptic Disord., 2007, 9 (4):353–412.
3. Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А., Бочанова Е.Н., Артюхов И.П., Зырянов С.К., Веселова О.Ф. с соавт. Терапевтический лекарственный мониторинг в лечении эпилепсии. Врач, 2017, 1:81–83.
4. Shnayder N.A., Pilyugina M.S., Dmitrenko D.V., Bochanova E.N., Shapovalova E.A., Erikalova S.A. et al. Pharmacogenetics of valproic acid as unmodified risk factor of adverse drug reactions // Medical and health science journal., 2011: vol. 7: 20–28.