Preview

Фармакогенетика и Фармакогеномика

Расширенный поиск

Влияние афобазола на активность ABCB1-белка у пациентов с низкой тревожностью

https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10060

Полный текст:

Аннотация

Изучено влияние афобазола на активность АВСВ1-белка у пациентов с низкой тревожностью. На этапе скрининга были обследованы 62 человека (27 мужчин и 35 женщин), из которых были отобраны 15 человек (7 мужчин и 8 женщин). 12 человек завершили исследование в соответствии с протоколом и были включены в дальнейший анализ (по 6 человек в каждой группе). Единственным фактором, который влиял на вариабельность Сmax, Cmax/AUC0-t   и Kel были испытуемые    (р < 0,05). Остальные факторы (приём афобазола или плацебо, период, последовательность) статистически значимого влияния не оказали (> 0,05). AUC0-t фексофенадина после приёма афобазола увеличивалась по сравнению с показателями у добровольцев при приёме плацебо в 1,33 раза (90 % ДИ 1,13–1,55, = 0,008). Вклад факторов – период и последовательность приёма для AUC0-t являлся статистически незначимым (> 0,05). Полученные изменения фармакокинетики фексофенадина свидетельствуют о повышении его содержания в организме добровольцев после введения афобазола, и, соответственно, о снижении активности АВСВ1-белка.

Для цитирования:


Щулькин А.В., Черных И.В., Гацанога М.В., Якушева Е.Н. Влияние афобазола на активность ABCB1-белка у пациентов с низкой тревожностью. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2019;(2):35-37. https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10060

Введение

ABCB1-белок (гликопротеин-Р) – АТФ-зависимый транспортёр, играющий важную роль в фармакокинетике лекарственных веществ, являющихся его субстратами (фексофенадин, дигоксин, дабигатрана этексилат и др.). Функциональная активность АВСВ1-белка может изменяться под влиянием различных факторов и веществ. Индукция АВСВ1-белка может привести к снижению эффективности терапии его субстратами, а ингибирование – к их относительной передозировке [1].

Афобазол (фабомотизол дигидрохлорид) – оригинальный отечественный анксиолитик с нейропротекторной активностью [2]. Безрецептурный отпуск из аптек и широкий спектр показаний повышает вероятность его комбинирования с другими лекарственными средствами и возможного возникновения межлекарственных взаимодействий.

Цель

Изучить влияние афобазола на активность АВСВ1-белка у пациентов с низкой тревожностью. 

Материалы и методы

В одноцентровое, простое слепое, плацебоконтролируемое, рандомизированное, перекрестное, двухэтапное сравнительное исследование влияния афобазола на активность АВСВ1-белка было включено 15 добровольцев обоего пола (22±2,24 года). Активность белка-транспортёра определяли по фармакокинетике его маркерного субстрата – фексофенадина [3]. Исследование осуществлялось на клинической базе ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России и было одобрено ЛЭК.

Критерии включения: подписанное информированное согласие добровольцев, возраст 18–45 лет, индекс массы тела от 18,5 до 30,0 кг/м , генотип СТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1, кодирующего АВСВ1-белок, способность выполнять требования протокола исследования, низкая тревожность по шкале Спилбергера–Ханина, поллиноз в анамнезе. Критерии невключения: гиперчувствительность к препаратам, заболевания сердечно-сосудистой, бронхолёгочной, нейроэндокринной, иммунной систем, желудочно-кишечного тракта, печени, почек, крови, острые инфекционные заболевания, приём любых лекарственных препаратов и веществ, влияющих на активность АВСВ1-белка, гемодинамику и функцию пищеварительной системы, наличие на скрининге отклонений от норм показателей инструментальных и лабораторных методов исследования, потеря более 450 мл крови менее чем за 2 мес. до исследования, генотипы СС и ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1.

Исследование состояло из периода скрининга (до 21 дня) и двух периодов госпитализации с “отмывочным” периодом не менее 5 дней. Добровольцы были рандомизированы на две группы: первая получала афобазол в дозе 10 мг три раза в день в течение 14 дней, вторая – плацебо по аналогичной схеме. После 14 дней лечения афобазолом или плацебо добровольцы госпитализировались и получали утром однократно натощак фексофенадин (Аллегра, Sanofi) per os в дозе 360 мг вместе с афобазолом/плацебо. Затем следовал отмывочный период и выполнялся перекрест исследования – в группах менялась последовательность приёма препаратов. Через 14 дней, следовала вторая госпитализация и приём фексофенадина.

На этапе скрининга у добровольцев выполнялось генотипирование по полиморфному маркеру гена MDR1, кодирующего АВСВ1-белок, на базе ЦНИЛа РязГМУ методом полимеразной цепной реакции c электрофоретической детекцией результата “SNP-ЭКСПРЕСС” (НПФ “Литех”, Россия) после выделения ДНК из лейкоцитов венозной крови.

Для оценки фармакокинетики фексофенадина (маркерного субстрата АВСВ1-белка) у каждого добровольца забирали кровь в объёме 4 мл в предварительно маркированные гепаринизированные пробирки. Образцы крови отбирали через 0,25; 0,5; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 10 и 24 ч после приёма препарата. После взятия крови пробирки центрифугировали, плазму замораживали и хранили при –30 ∞С до анализа. Концентрацию фексофенадина в плазме крови определяли методом ВЭЖХ с помощью хроматографической системы Stayer (Аквилон, Россия) с УФ-спектрофотометрическим детектором [3]. Модельнонезависимым методом рассчитывали следующие фармакокинетические параметры фексофенадина: Cmax – максимальная концентрация (нг/мл); Tmax – время достижения максимальной концентрации (ч); AUC0-t – площадь под фармакокинетической кривой концентрация–время от нуля до времени последнего забора крови (нг*ч/мл); Kel – константа элиминации; отношение Cmax / AUC0-t (1/ч) – коэффициент абсорбции.

Результаты обрабатывали с помощью программ StatSoft Statistica 7.0 (США) и Microsoft Excel. Статистическую значимость различий в значениях Tmax оценивали с помощью критерия Вилкоксона. Остальные параметры логарифмировали и подвергали дисперсионному анализу (ANOVA). Учитывали влияние последовательности приёма афобазола или плацебо, периода исследования, различий между испытуемыми и различий между фармакокинетическими параметрами фексофенадина на фоне применения афобазола и плацебо. Рассчитывали 90 % доверительный интервал (ДИ) отношения средних геометрических фармакокинетических параметров фексофенадина на фоне афобазола к его параметрам после приёма плацебо.

Результаты

На этапе скрининга были обследованы 62 человека (27 мужчин и 35 женщин), из которых были отобраны 15 человек (7 мужчин и 8 женщин). 12 человек завершили исследование в соответствии с протоколом и были включены в дальнейший анализ (по 6 человек в каждой группе).

Единственным фактором, который влиял на вариабельность Сmax, Cmax/AUC0-t и Kel были испытуемые (р < 0,05). Остальные факторы (приём афобазола или плацебо, период, последовательность) статистически значимого влияния не оказали (> 0,05).

AUC0-t фексофенадина после приёма афобазола увеличивалась по сравнению с показателями у добровольцев при приёме плацебо в 1,33 раза (90 % ДИ 1,13–1,55, = 0,008). Вклад факторов – период и последовательность приёма для AUC0-t являлся статистически незначимым (> 0,05).

Полученные изменения фармакокинетики фексофенадина свидетельствуют о повышении его содержания в организме добровольцев после введения афобазола, и, соответственно, о снижении активности АВСВ1-белка.

Заключение

Афобазол ингибирует активность АВСВ1-белка у пациентов с низкой тревожностью.

Литература

  1. Якушева Е.Н., Черных И.В., Щулькин А.В., Попова Н.М. Гликопротеин-Р: структура, физиологическая роль и молекулярные механизмы модуляции функциональной активности // Успехи физиологических наук. – 2014. – Т. 45. – № 4. – С. 89–98. [YAkusheva EN, CHernyh IV, SHCHul’kin AV, Popova NM. Glikoprotein-R: struktura, fiziologicheskaya rol’ i molekulyarnye mekhanizmy modulyacii funkcional’noĭ aktivnosti. Uspekhi fiziologicheskih nauk. 2014;45(4):89–98. (In Russ).]
  2. Середенин С.Б., Воронин М.В. Фармакология нового анксиолитика афобазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2009. – Т. 72. – № 1. – С. 3–11. [Seredenin SB, Voronin V. Farmakologiya novogo anksiolitika afobazola. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2009;72(1):3–11. (In Russ).]
  3. Якушева Е.Н., Черных И.В., Щулькин А.В., Гацанога М.В. Разработка ВЭЖХ-методики количественного анализа фексофенадина в плазме крови // Фармакокинетика и фармакодинамика. – 2017. – № 2. – С. 35–38. [Yakusheva EN, Chernykh IV, Shulkin AV, Gatsanoga MV. Design of HPLC methods of fexofenadine quantitative analysis in blood plasma. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2017;2:35–38. (In Russ).]

Список литературы

1. Якушева Е.Н., Черных И.В., Щулькин А.В., Попова Н.М. Гликопротеин-Р: структура, физиологическая роль и молекулярные механизмы модуляции функциональной активности // Успехи физиологических наук. – 2014. – Т. 45. – № 4. – С. 89–98. [YAkusheva EN, CHernyh IV, SHCHul’kin AV, Popova NM. Glikoprotein-R: struktura, fiziologicheskaya rol’ i molekulyarnye mekhanizmy modulyacii funkcional’noĭ aktivnosti. Uspekhi fiziologicheskih nauk. 2014;45(4):89–98. (In Russ).]

2. Середенин С.Б., Воронин М.В. Фармакология нового анксиолитика афобазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2009. – Т. 72. – № 1. – С. 3–11. [Seredenin SB, Voronin V. Farmakologiya novogo anksiolitika afobazola. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2009;72(1):3–11. (In Russ).]

3. Якушева Е.Н., Черных И.В., Щулькин А.В., Гацанога М.В. Разработка ВЭЖХ-методики количественного анализа фексофенадина в плазме крови // Фармакокинетика и фармакодинамика. – 2017. – № 2. – С. 35–38. [Yakusheva EN, Chernykh IV, Shulkin AV, Gatsanoga MV. Design of HPLC methods of fexofenadine quantitative analysis in blood plasma. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2017;2:35–38. (In Russ).]


Об авторах

А. В. Щулькин
ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России
Россия


И. В. Черных
ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России
Россия


М. В. Гацанога
ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России
Россия


Е. Н. Якушева
ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России
Россия


Для цитирования:


Щулькин А.В., Черных И.В., Гацанога М.В., Якушева Е.Н. Влияние афобазола на активность ABCB1-белка у пациентов с низкой тревожностью. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2019;(2):35-37. https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10060

Просмотров: 151


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2686-8849 (Print)
ISSN 2588-0527 (Online)