Влияние полиморфных вариантов DRD2 rs1800497 и HTR2A rs6313 на параметры эффективности антипсихотиков у подростков с острым психотическим эпизодом

Введение

Антипсихотики являются основным видом терапии острого психотического эпизода, в том числе у детей и подростков. Неэффективный курс лечения первого психотического эпизода является неблагоприятным прогностическим признаком – до 80 % пациентов, показавших резистентность к лечению ППЭ, оставались резистентными к терапии антипсихотиками в последующие 10 лет после него. Оценка эффективности антипсихотиков может быть проведена уже через 2 недели лечения: ранний ответ или его отсутствие достаточно точно прогнозируют эффективность применения антипсихотика в будущем. Прогноз эффективности антипсихотиков у пациентов с острым психотическим эпизодом – актуальная тема в области персонализированной медицины, и подростки представляют собой недостаточно изученную когорту в этом аспекте.

Цель

Установить наличие ассоциации полиморфных вариантов генов DRD2, DRD4, HTR2A, CYP3A, CYP2D6, ABCB1 с параметрами эффективности психофармакотерапии острого психотического эпизода у подростков в первые 14 дней лечени.

Материалы и методы

В исследование были включены 53 подростка с острым психотическим эпизодом, наблюдение проводилось в течение 14 дней. Средний возраст: 15,08±1,7 лет. Все пациенты получали лечение в соответствии с современными клиническими рекомендациями и национальными стандартами оказания психиатрической помощи. Исследователь не мог влиять на назначение психофармакотерапии лечащим врачом. Каждому пациенту в качестве основного препарата был назначен антипсихотик. Нами была учтена сопутствующая психофармакотерапия. Мы оценивали эффективность психофармакотерапии при помощи шкалы Positive and Negative Symptoms Scale (PANSS). Изменение психического состояния между оценкой состояния пациента на момент включения в исследование и на 14-е сутки лечения измерялось как разность (∆) между вторым и первым осмотрами. В результате для разности балла шкалы PANSS и её подшкал наблюдаются отрицательные числа по ∆, потому что чаще балл на 14-е сутки был ниже, чем до начала лечения. От каждого пациента был взят соскоб буккального эпителия в день включения в исследование с целью генотипирования. Определение полиморфных вариантов генов CYP3A4*22 (rs2740574), CYP3A5*3 (6986A>G, rs776746), CYP2D6*4, *10 (rs3892097, rs1065852), ABCB1 1236C>T (rs1128503), 2677G>T/A (rs2032582), 3435C>T (rs1045642), DRD2 (rs1800497), DRD4 (rs1800955), HTR2A (rs6313) осуществлялось методом ПЦР в реальном времени. Статистическая обработка проведена в программе SPSS Statistics 21.0, применялись непараметрические методы анализа.

Результаты

Распределение генотипов всех полиморфных вариантов соответствовало распределению по закону Харди–Вайнберга (p > 0,05).

Факт замены антипсихотика в первые 14 дней не приводил к значимым изменениям эффективности психофармакотерапии. Анализ параметров эффективности терапии в зависимости от назначения второ  го антипсихотика, антидепрессанта, нормотимика, тригексифенидила показал отрицательный результат. Проведённый корреляционный анализ не выявил взаимосвязей между средними дозами основного (и, при наличии, второго) антипсихотика и изменениями балла шкалы PANSS на 14-й день лечения. Таким образом, эффективность психофармакотерапии в первые 14 дней не зависела от её параметров.

Полиморфные варианты CYP2D6*4, *10, CYP3A5*3 значимо не ассоциировались с изменением (∆) среднего балла оценочных шкал между 1 и 14 днями наблюдения.

Были выявлены значимые ассоциации носительства полиморфных вариантов генов фармакодинамических факторов с параметрами эффективности психофармакотерапии. Носительство DRD2 C2137T (rs1800497) ассоциировалось с большим значением дельты балла подшкалы PANSS «Продуктивная симптоматика» между 1 и 14 днями наблюдения (ТТ M = (–4,00) [–12,00; 9,00] vs ТС+СС M = (–7,50)[–14,00; –2,00]; p = 0,005). Были найдены значимые ассоциации между носительством полиморфного варианта HTR2A T102C (rs6313) и подшкалой PANSS «Негативная симптоматика»: у носителей аллели С улучшение состояния было значимо меньше по сравнению с гомозиготами ТТ (TT M = (–3,00) [–9,00; 4,00] vs TC+CC M = (–1,00) [–17,00; 11,00]; p = 0,037).

Заключение

Носители DRD2 C2137T (rs1800497) характеризовались более выраженным снижением продуктивной симптоматики по сравнению с гомозиготами СС. Носители полиморфизма HTR2A T102C (rs6313) характеризовались менее выраженной редукцией негативной симптоматики по сравнению с гомозиготами ТТ.