Preview

Фармакогенетика и Фармакогеномика

Расширенный поиск

Особенности комплексного фармакогенетического подхода к терапии розувастатином у пациентов с ИБС

https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10050

Полный текст:

Аннотация

Проведён комплексный фармакогенетический анализ эффективности гиполипидемической терапии розувастатином у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III функциональных классов в зависимости от носительства полиморфных вариантов генов, регулирующих липидный обмен и генов мембранных транспортёров.

 

Для цитирования:


Кононов С.И., Полоников А.В., Маль Г.С. Особенности комплексного фармакогенетического подхода к терапии розувастатином у пациентов с ИБС. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2019;(2):19-20. https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10050

Введение

Во всём мире сердечно-сосудистые заболевания лидируют среди причин смертности населения, только в Европе унося жизни более четырёх миллионов человек ежегодно. Среди многообразия заболеваний, входящих в данную группу, существенное место отводится ишемической болезни сердца (ИБС), базисным направлением лечения которой является липидснижающая терапия. Её представитель — розувастатин превосходит статины предшествующих поколений по силе гиполипидемического эффекта, а также способен снижать толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) общих сонных артерий (ОСА) у пациентов с дислипидемией [2]. Примечательной особенностью атеросклеротического процесса у пациентов с ИБС является наличие прямой корреляционной взаимосвязи между тяжестью и протяжённостью атеросклеротического поражения коронарных артерий и утолщением комплекса интима-медиа сонных артерий [3]. Несмотря на обилие положительных качеств розувастатина, ответ на лечение строго индивидуален и включает пациентов, не отвечающих на терапию достижением рекомендованных уровней липидов. Причиной различий в эффективности препарата являются генетически-детерминированные особенности как липидного обмена, так и фармакокинетики препарата, что обосновывает применение фармакогенетического подхода к терапии розувастатином. Мировые исследования в области фармакогенетики розувастатина оценивали наличие генетических детерминант гиполипидемического действия препарата [1], однако комплексных исследований, нацеленных на одновременную оценку широкого спектра генетических маркеров, липидов плазмы крови и толщины комплекса интима-медиа в динамике, риска развития ИБС и эффективности гиполипидемической терапии розувастатином, ранее не проводилось.

Цель

Провести комплексный фармакогенетический анализ эффективности гиполипидемической терапии розувастатином у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III функциональных классов (ФК) в зависимости от носительства полиморфных вариантов генов, регулирующих липидный обмен и генов мембранных транспортёров.

Материалы и методы

В фармакогенетическое исследование включалось 117 пациентов, страдающих ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК, с наличием дислипидемии (уровень общего холестерина (ОХС) более   4,0 ммоль/л, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) более 1,8 ммоль/л). Мужчины со- ставляли 73 % выборки, средний возраст пациентов 61,0±7,25 лет. Для оценки ассоциаций отобранных полиморфных вариантов генов с риском развития ИБС были использованы образцы ДНК, взятые от 991 пациента, страдавшего ишемической болезнью сердца и от 709 относительно здоровых добровольцев (общая численность выборки — 1 700 человек), сопоставимых по полу и возрасту. Фармакогенетическое исследование проводилось по следующему дизайну. Пациентам назначался розувастатин в начальной дозе 5 мг в сутки с целью достижения рекомендованных уровней ОХС и ХС ЛНП, согласно Национальным рекомендациям по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена V пересмотра (ОХС менее 4,0 ммоль/л, ХС ЛНП менее 1,8 ммоль/л). Контроль уровней липидов плазмы крови производился 1 раз в 4 недели. При отсутствии достиже- ния целевых уровней, доза препарата повышалась последовательно до 10, 20 и 40 мг в сутки. Липидный спектр контролировался каждые 4 недели до момента достижения целевых уровней, затем через 6 и 12 мес. от начала исследования, использовался автоматический анализатор «Vitalab Flexor E» (Нидерланды), концентрация ХС ЛНП рассчитывалась по формуле Фридвальда. Определение ТИМ ОСА проводилось в начале исследования, а также по прошествии 6 и 12 мес. стандартным методом: в B-режиме, линейным датчиком ультравысокого разрешения в продольном сечении по задней стенке общей сонной артерии в её дистальной трети на 1–1,5 см проксимальнее бифуркации. Изученные полиморфные варианты генов-регуляторов липидного обмена включали в себя: rs11672123 и rs6511720 гена LDLR, rs6924995 и rs3757354 гена MYLIP (IDOL), мембранных транспортёров: rs2199936 и rs1481012 гена ABCG2. Выделение ДНК осуществлялось стандартным двухэтапным методом фенольно-хлороформной экстракции и преципитации этанолом. Генотипирование проводилось по технологии iPLEX мультиплексным генотипированием на генетическом анализаторе MassARRAY 4 (Agena Bioscience, США). Статистическая значимость изменения липидных показателей и ТИМ оценивалась согласно парному критерию Вилкоксона. Для установления ассоциаций полиморфных вариантов генов с показателями липидного обмена, ТИМ, динамикой их изменений был использован метод линейного регрессионного анализа трансформированных переменных с поправкой на пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ), дозу розувастатина. Ассоциации генотипов с риском развития ИБС, инфарктом миокарда, атеросклеротическим поражением сонных артерий оценивались методом логистического регрессионного анализа с поправкой на пол, возраст, ИМТ. Регрессионный анализ проводился с помощью статистического пакета SNPStats.

Результаты

По итогам 1, 6, 12 мес. наблюдения снижение уровней ОХС, ХС ЛНП, триглицеридов было статистиче- ски значимым (< 0,0001 для всех параметров на всех указанных контрольных точках). Зарегистрировано достоверное снижение показателя средней ТИМ уже по итогам 6 мес. терапии (< 0,05). Данная положительная динамика сохранялась к 12 месяцам терапии (< 0,0001). Ассоциации с риском развития ИБС были установлены в отношении трёх исследованных вариантов генов-регуляторов липидного обмена: rs6511720 гена LDLR (< 0,0001), обоих вариантов гена MYLIP (< 0,05 для rs6924995, < 0,001 для rs3757354) и обоих SNP в гене мембранного транспортёра ABCG2 (< 0,05 для rs2199936, < 0,005 для rs1481012). SNP rs11672123 продемонстрировал ассоциацию как с перенесённым инфарктом миокарда, так и с наличием атеросклероти- ческих бляшек в сонных артериях у пациентов с ИБС (в обоих случаях < 0,05). Все исследованные полимор- физмы были ассоциированы с изменением уровня ОХС при лечении розувастатином (< 0,05 для rs11672123, < 0,05 для остальных вариантов). Ассоциацию с динамикой ХС ЛНП продемонстрировали варианты rs11672123, rs6511720 и rs6924995 (< 0,05 для всех вариантов). При анализе ассоциаций исследованных полиморфизмов с динамикой ТИМ ОСА, таковые были характерны для rs6511720 в гене LDLR (< 0,05), а также для обоих SNPs в гене MYLIP (< 0,05).

Заключение

Установлены ассоциации полиморфных вариантов генов-регуляторов липидного обмена LDLR и MYLIP (IDOL) с риском развития ИБС, а также перенесённым инфарктом миокарда, каротидным атеросклерозом, динамикой изменения уровней ОХС, ХС ЛНП, ТИМ ОСА при терапии розувастатином у пациентов с ИБС; ассоциации полиморфных вариантов гена ABCG2 как с динамикой изменения ОХС при терапии розувастатином, так и с риском развития ИБС.

Литература

  1. Alfonsi JE, Hegele RA, Gryn SE. Pharmacogenetics of Lipid-Lowering Agents: Precision or Indecision Medicine? Curr Atheroscler Rep. 2016;18(5):24.
  2. Crouse JR 3rd, Raichlen JS, Riley WA, et al. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial. JAMA. 2007;297(12):1344–1353.
  3. Granér M, Varpula M, Kahri J, et al. Association of carotid intima-media thickness with angiographic severity and extent of coronary artery disease. Am J Cardiol. 2006;97(5):624–629.

Список литературы

1. Alfonsi JE, Hegele RA, Gryn SE. Pharmacogenetics of Lipid-Lowering Agents: Precision or Indecision Medicine? Curr Atheroscler Rep. 2016;18(5):24.

2. Crouse JR 3rd, Raichlen JS, Riley WA, et al. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial. JAMA. 2007;297(12):1344–1353.

3. Granér M, Varpula M, Kahri J, et al. Association of carotid intima-media thickness with angiographic severity and extent of coronary artery disease. Am J Cardiol. 2006;97(5):624–629.


Об авторах

С. И. Кононов
ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия


А. В. Полоников
ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия


Г. С. Маль
ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия


Для цитирования:


Кононов С.И., Полоников А.В., Маль Г.С. Особенности комплексного фармакогенетического подхода к терапии розувастатином у пациентов с ИБС. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2019;(2):19-20. https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10050

Просмотров: 150


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2686-8849 (Print)
ISSN 2588-0527 (Online)