Перейти к:
Роль носительства однонуклеотидных вариантов генов CYP2D6 и ABCB1 в эффективности терапии препаратами вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией
https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10046
Аннотация
Для цитирования:
Зобова С.Н., Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А., Яковлева К.Д., Первунина А.В., Правдин Д.Е., Прусова Т.И. Роль носительства однонуклеотидных вариантов генов CYP2D6 и ABCB1 в эффективности терапии препаратами вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2019;(2):12-12. https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10046
Введение
Среди факторов, отвечающих за фармакокинетику противоэпилептических препаратов, можно выделить комплекс ферментов цитохрома Р450, ферменты семейства уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазы и гликопротеин Р (продукт гена ABCB1) – транспортный белок, препятствующий всасыванию лекарственных средств (ЛС) в кишечнике, проникновению их через гистогематические барьеры, а также способствующий выведению ЛС в желчь и мочу. Ключевыми цитохромами, участвующими в биотрансформации вальпроевой кислоты (ВК) до конечных метаболитов 4-ene-VPA, 4-OH-VPA и 5-OH-VPA, являются CYP2C9, CYP2А6 и, в меньшей степени, CYP2B6 [1]. Вместе с тем, формирование метаболитов на уровне других цитохромов (в том числе, CYP2D6) показано у 1–8 % пациентов с генотипом CYP2C9*1 [2]. Изменение активности гликопротеина Р, экспрессирующегося в ЦНС эндотелиальными клетками, астроцитами и нейронами, может влиять на внутримозговую концентрацию препаратов, а также способствовать развитию фармакорезистентности. При этом роль гликопротеина P в фармакокинетике ВК остаётся предметом дискуссии [3].
Цель
Выявление роли носительства клинически значимых полиморфных аллельных вариантов генов CYP2D6 и ABCB1 в кумуляции ВК и эффективности противоэпилептической терапии у пациентов с эпилепсией из различных регионов России.
Материалы и методы
Обследовано 94 взрослых пациента с эпилепсией обоего пола из гг. Москвы (29/94), Самары (36/94) и Красноярска (29/94). Выделение ДНК из лейкоцитарной взвеси производили сорбционным методом с помощью набора «ДНК-Сорб-B» (103-20, «АмплиПрайм»). Носительство однонуклеотидных вариантов (ОНВ) генов CYP2D6 (*3, *4, *10) и ABCB1 (rs1045642, rs1128503, rs2032582 – аллель T ассоциирован со снижением экспрессии гена) определяли с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием технологии TaqMan («Applied Biosystems», США). Терапевтический лекарственный мониторинг проводили через 12 ч (ТЛМ1) и через 2 ч после приёма ВК (ТЛМ2). Эффективность терапии оценивали по виду и кратности эпилептических приступов на фоне лечения. Для статистической обработки использовали онлайн-калькулятор «Ген Эксперт» http://gen-exp.ru.
Результаты
Показаны статистически значимые межрегиональные отличия в частоте носительства рисковых полиморфных вариантов CYP2D6: промежуточные метаболизаторы с генотипом *1/*10 преобладали среди жителей Самары, компаунд-гетерозиготы *4/*10 – среди красноярцев (p < 0,001). В то же время, во всех группах пациентов был выявлен только мажорный аллель А CYP2D6*3, ассоциированный с нормальной активностью фермента. По данным ТЛМ1, у компаунд-гетерозигот отмечались более высокие концентрации ВК (p = 0,02) по сравнению с носителями генотипов *1/*1 и *1/*10 (пациенты с генотипом *1/*4 и гомозиготы по рисковым вариантам в исследуемых выборках отсутствовали), при этом ассоциации генотипа CYP2D6 с эффективностью терапии выявлено не было (p = 0,053). Значимых межрегиональных различий в частоте носительства аллелей и генотипов ОНВ rs1045642, rs1128503 и rs2032582 гена ABCB1 не наблюдалось (p > 0,05). Носительство аллеля Т исследуемых ОНВ как в гетеро-, так и в гомозиготном состоянии, не оказывало значимого влияния на пиковую и остаточную концентрацию ВК по данным ТЛМ2 и ТЛМ1 (p > 0,05), а также не коррелировало с эффективностью терапии.
Заключение
Компаунд-гетерозиготное носительство полиморфных вариантов CYP2D6*4 (вариант акцепторного сплайс-сайта) и *10 (миссенс-мутация P34S) способствует кумуляции ВК у пациентов с эпилепсией. Изменение экспрессии гликопротеина P не оказывает влияния на уровень ВК в плазме крови и эффективность проводимой терапии.
Литература
- Ghodke-Puranik Y, Thorn CF, Lamba JK, et al. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics.2013;23(4):236–241.
- Пилюгина М.С. Пути метаболизма препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина // Вестник КБ №51. – 2010. – Т. 3. – № 10. – С. 52-55. [Pilugina MS. Metabolic pathways of valproic acid and carbamazepine. Vestnik KB №51. 2010;3(10):52–55. (In Russ).]
- Baltes S, Fedrowitz M, Tortós CL, et al. Valproic acid is not a substrate for P-glycoprotein or multidrug resistance proteins 1 and 2 in a number of in vitro and in vivo transport assays. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320(1):331–343.
Список литературы
1. Ghodke-Puranik Y, Thorn CF, Lamba JK, et al. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics.2013;23(4):236–241.
2. Пилюгина М.С. Пути метаболизма препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина // Вестник КБ №51. – 2010. – Т. 3. – № 10. – С. 52-55. [Pilugina MS. Metabolic pathways of valproic acid and carbamazepine. Vestnik KB №51. 2010;3(10):52–55. (In Russ).]
3. Baltes S, Fedrowitz M, Tortós CL, et al. Valproic acid is not a substrate for P-glycoprotein or multidrug resistance proteins 1 and 2 in a number of in vitro and in vivo transport assays. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320(1):331–343.
Об авторах
С. Н. ЗобоваРоссия
Д. В. Дмитренко
Россия
Н. А. Шнайдер
Россия
К. Д. Яковлева
Россия
А. В. Первунина
Россия
Д. Е. Правдин
Россия
Т. И. Прусова
Россия
Рецензия
Для цитирования:
Зобова С.Н., Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А., Яковлева К.Д., Первунина А.В., Правдин Д.Е., Прусова Т.И. Роль носительства однонуклеотидных вариантов генов CYP2D6 и ABCB1 в эффективности терапии препаратами вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2019;(2):12-12. https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10046