Ассоциация носительства однонуклеотидного варианта rs1799971 гена OPRM1 с эффективностью противоболевой терапии у пациентов со злокачественными новообразованиями поджелудочной железы

Введение 

Болевой синдром у пациентов с распространённым раком поджелудочной железы (РПЖ) является ведущим и, как правило, фармакорезистентным клиническим проявлением, что часто ассоциируется не только с толерантностью, но также с появлением многочисленных нежелательных реакций (НР) опиоидной терапии. Одной из причин неэффективности проводимого лечения является трудность оптимального подбора комбинированной анальгетической терапии конкретному пациенту. Наибольшую клиническую значимость представляют мю-рецепторы, являющиеся основной группой рецепторов, взаимодействующих с опиоидными анальгетиками. Поиск однонуклеотидных вариантов (ОНВ) генов-кандидатов, ассоциированных с чувствительностью к опиоидам, привёл к выбору фармакогенетического биомаркера функционирования мю-опиатного рецептора типа 1 – ОНВ rs1799971 гена OPRM1, представляющего собой трансзицию А118G, ведущую к миссенс-мутации N40D и связанную со снижением чувствительности рецептора к лигандам (фентанилу, морфину, морфин-6-глюкурониду (M6G) и оксикодону).

Цель 

Поиск ассоциации частоты носительства клинически значимого варианта rs1799971 гена мю-типа опиоидных рецепторов OPRM1 и эффективности противоболевой терапии у пациентов с РПЖ для последующей разработки персонализированного подхода и снижения социально-экономических потерь.

Материалы и методы 

Обследованы 81 пациент с верифицированным диагнозом РПЖ 1-4 стадии, получившие оперативное лечение (радикальное или паллиативное) в условиях онкодиспансера г. Красноярска. Выделение ДНК из лейкоцитов производили с помощью набора «ДНК-Сорб-B» (103-20, «АмплиПрайм»), ОНВ rs1799971 гена OPRM1 определяли с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием технологии TaqMan («Applied Biosystems», США). Интенсивность хронического болевого синдрома (ХБС) определяли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) до и спустя 3 мес. после начала терапии. Частоту носительства аллелей и генотипов ОНВ rs1799971 анализировали с помощью онлайн-калькулятора «Ген Эксперт» http://gen-exp.ru.

Результаты 

Частота встречаемости рискового вариантного аллеля G составила 11,7 %, что соответствует данным по европейской популяции (13,7 %; база ExAC). Доля лиц с гомозиготным генотипом  AA, ассоциированным  с нормальной чувствительностью к наркотическим анальгетикам, составила 77,8 % (63/81). Носительство гетерозиготного рискового полиморфного варианта AG было отмечено у 21,0 % (17/81), тогда как гомозиготный генотип GG был выявлен у 1,2 % (1/81). Наибольшее число пациентов (33/81) имело 2-ю стадию заболевания, что позволило сформировать сопоставимые группы сравнения. Отмечались статистически значимые различия в уровне восприятия болевого синдрома до начала противоболевой терапии: так, у лиц с генотипом AA среднее значение ВАШ (M±SE) составило 77,08±2,08 мм, у лиц с генотипом AG – 87,78±2,95 мм (p = 0,0044, тест Манна–Уитни), что свидетельствует об индивидуальных особенностях восприятия эндогенного ХБС. Средняя суточная доза оксикодона у больных с генотипом AA составила 50,0±9,4 мг, у лиц с генотипом AG – 93,3±15,7 мг (p = 0,0152, тест Манна–Уитни).

Заключение 

Таким образом, пациенты, несущие аллель G в гомоили гетерозиготном состоянии, имеют индивидуальные особенности болевого сигнала и нуждаются в большем объёме противоболевой терапии для купирования хронического болевого синдрома.