Влияние гена моноаминооксидазы типа Б на развитие леводопа-индуцированных дискинезий при болезни Паркинсона

Введение

Леводопа-индуцированные дискинезии развиваются практически у всех пациентов с болезнью Паркинсона на фоне длительной терапии препаратом леводопа. У большинства пациентов это происходит примерно через пять лет лечения, однако иногда они развиваются гораздо раньше или гораздо позже. Определённая роль принадлежит генетическим факторам.

Фермент моноаминооксидаза типа В регулирует распад дофамина в головном мозге человека — снижение её активности может увеличить содержание свободных радикалов и привести к повреждению нейронов и глии в ЦНС. Ген МАО-В содержит полиморфный вариант rs1799836 (SNP в интроне 13) — известно, что аллель rs1799836*G (*C) связан с более низкой активностью фермента [1].

В мировой литературе в ряде работ исследовалась возможная связь между данным полиморфным вариантом и риском развития болезнью Паркинсона, однако результаты оказались неубедительными. В двух больших метаанализах на основе 14 исследований было доказано влияние аллеля rs1799836*A на развитие болезни Паркинсона (p = 0,001; OR = 1,32; CI = 1,18–1,47) [23]. При этом исследований, изучающих возможное влияние данного полиморфного варианта на развитие леводопа-индуцированных дискинези, нами не найдено.

Цель

Провести поиск ассоциаций полиморфного варианта гена моноаминооксидазы типа В с развитием леводопа-индуцированных дискинезий у пациентов с болезнью Паркинсона.

Материалы и методы

Исследование проводилось в два этапа. Первый этап был произведён в 2009–2011 гг. на базе Республиканского центра экстрапирамидной патологии РКБ им. Г.Г. Куватова [4], в рамках одномоментного поперечного клинико-генетического исследования. Мы обследовали 320 пациентов с диагнозом «спорадическая болезнь Паркинсона», установленным согласно клиническим диагностическим критериям Банка мозга общества болезни Паркинсона Великобритании (UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank), возраст от 18 до 70 лет. Второй этап обследования мы провели через 10 лет после первичного осмотра: у пациентов из первоначальной выборки мы оценили наличие и выраженность леводопа-индуцированных дискинезий по шкале MDSUPDRS (часть IV). Пациенты были разделены на группы по наличию/отсутствию дискинезий, а также по тяжести имеющихся нарушений (длительность дискинезий в течение всего времени бодрствования); также учитывалось время возникновения дискинезии (до или после 5 лет от момента начала приёма леводопы). В ходе проведённого молекулярно-генетического исследования нами проведён анализ 16 полиморфных вариантов генов, вовлечённых в метаболизм дофамина и серотонина – рецепторов дофамина DRD1 (rs4532), DRD2 (rs6275 и rs1800497), DRD3 (rs6280), DRD4 (VNTR 48bp, rs747302, VNTR 120bp) и серотонина HTR1B (rs6296), HTR2A (rs6311), HTR2С (rs6318), транспортёра серотонина 5-HTT (Stin2 и 5-HTTLPR), ферментов катехол-О-метилтрансферазы COMT (rs4680), моноамиооксидазы типа Б MAO-B (rs1799836), триптофангидроксилазы TPH1 (rs1800532) и тирозингидроксилазы TH (повторы (TCAT)n). Использовались стандартные методы выделения ДНК, проведения полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК и рестрикционного анализа (ПДРФ). Для статистического анализа данных использовали пакет SPSS.

Результаты

Второй этап обследования в 2019 г. прошло 80 пациентов из первоначальной выборки — это было связано с прогрессированием заболевания, сменой места жительства или телефона пациентов, или их смертью. Дискинезии были выявлены у 55 человек (75 %), из которых 33 (60 %) отмечают значительную выраженность двигательных нарушений. Также отмечено, что у большинства пациентов (30 человек или 54,54 %) дискинезии возникли позже пяти лет приёма леводопы. При анализе распределения исследуемых полиморфных вариантов генов было выявлено соответствие закону Харди–Вайнберга. У пациентов с дискинезией наблюдается более высокая частота встречаемости аллеля rs1799836*Т (*A) гена MAO-B по сравнению с пациентами без двигательных расстройств (p = 0,0504; OR = 2,19; CI = 1,04–4,63). При этом, хотя полученные результаты имеют достоверность на грани статистически значимой, мы посчитали необходимым их опубликовать, ввиду того что полученная тенденция может получить статистическую значимость при проведении репликативных исследований на более масштабных выборках.

Полученные нами положительные данные о влиянии полиморфных вариантов гена DRD3 и TPH1 на развитии леводопа-индуцированных дискинезий в этой же выборке пациентов были доложены ранее [5].

Заключение

Таким образом, в нашем исследовании была выявлена тенденция к ассоциации между полиморфным вариантом rs1799836 гена MAO-B и риском развития леводопа-индуцированных дискинезий у пациентов с болезнью Паркинсона. С учётом имеющихся данных о влиянии данного полиморфного варианта на развития болезни Паркинсона в целом это диктует необходимость проведения дальнейших исследований на расширенных выборках пациентов с целью подтверждения статистической значимости полученных результатов. Данное пилотное исследование будет продолжено.

Литература

1. Balciuniene J, Emilsson L, Oreland L, et al. Investigation of the functional effect of monoamine oxidase polymorphisms in human brain. Hum. Genet.2002;110:1-7. DOI: 10.1007/s00439-001-0652-8

2. Sun YX, Wang XH, Xu AH, Zhao JH. Functional polymorphisms of the MAO gene with Parkinson disease susceptibility: a meta-analysis. J. Neurol. Sci. 2014;345(Pt1-2):97-105. DOI: 10.1016/j.jns.2014.07.016
3. Liu Y, Wang Z, Zhang B. The relationship between monoamine oxidase B (MAOB) A644G polymorphism and Parkinson disease risk: a meta-analysis. Ann Saudi Med. 2014;34(1): 12-17. DOI: 10.5144/0256-4947.2014.12

4. Ахмадеева Г.Н. Роль генов системы метаболизма моноаминов в развитии болезни Паркинсона и её нейропсихологических проявлений [диссертация]. Науч. центр неврологии РАМН. – Москва; 2017. [Ahmadeeva G.N. Rol’ genov sistemy metabolizma monoaminov v razvitii bolezni Parkinsona i eyo nejropsihologicheskih proyavlenij [dissertaciya]. Nauch. centr nevrologii RAMN [dissertation] Moscow; 2017. (In Russ).] Доступно по: https://docplayer.ru/60418054-Ahmadeeva-gulnara-nailevna-rol-genov-sistemy-metabolizma-monoaminov-v-razvitii-bolezni-parkinsona-i-eyoneyropsihologicheskih-proyavleniy.html. Ссылка активна на 12.12.2019.
5. Akhmadeeva G, Khidiyatova I, Gilyazova I, et al. The role of genetic factors in levodopa-induced dyskinesias development in russian patients with parkinson’s disease: a pilot study. Proceedings of the XXIV World Congress of Neurology; 2019 Oct 27-31; Dubai, United Arab Emirates (UAE).