Оценка эффективности антикоагулянтной терапии варфарином у детей с искусственными клапанами сердца в соответствии с исследованием вариабельности рецепторов генов VKORC1 и CYP2C9

Введение

Развитие кардиохирургии привело к непрерывному приросту численности прооперированных детей с врождёнными пороками сердца, в том числе и с  искусственными клапанами. Данная категория детей нуждается в пожизненном  назначении антикоагулянтных средств. Дозировка препаратов – наиболее распространённым из которых является варфарин — должна корректироваться в  зависимости от многих факторов, и у детей это особенно актуально, так как риск  кровотечений у них выше. 

Цель

Оценить особенности влияния генетических факторов (полиморфизм генов CYP2C9 и VKORC1) на антикоагулянтное действие варфарина у детей после имплантации  искусственных клапанов.

Материалы и методы

В исследование вошло 36 пациентов с протезированием митрального и/или аортального клапанов сердца механическими протезами. Оперативное лечение  проводилось с 2000 по 2016 года включительно. Сроки послеоперационного  наблюдения за пациентами составили от 6 месяцев до 16 лет. Возраст больных  колебался от 0 до 17 лет. Все они получали варфарин в возрастных дозах. 
Генетический полиморфизм CYP2C9 и VKORC1 определялся методом полимеразной  цепной реакции с анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПЦР- ПДРФ), предварительно выделив ДНК из лейкоцитов крови. Статистическая обработка  данных выполнена на персональном компьютере с помощью пакета прикладных  программ «GraphPad InStab). 

Результаты

Мы провели оценку взаимосвязи между носительством генотипов по полиморфным маркерам генов CYP2C9, VKORC1 и особенностями дозирования варфарина у детей с  врождёнными пороками сердца. Всем больным была проведена идентификация  генотипов полиморфных маркёров Argl44Cys (детектирование аллельного варианта  CYP2C9*2) и Ile359Leu (детектирование аллельного варианта CYP2C9*3) гена CYP2C9, и  G1639(3673)A гена VKORC1. Структура генотипа CYP2C9 среди детей  примерно совпадала с результатами оценки лиц славянской национальности в других  регионах. Носители CYP2C9 *1/*1 – 21 человек, 59,5 %, гетерозиготы *1/*2, *1/*3,  *2/*2 и *2/*3 – соответственно 8 человек (23,8 %,), 5 человека (11,9 %), 1 человек (2,4 %) и 1 человек (2,4%). Не выявлено случаев гомозиготных форм аллелей  CYP2C9*3. 

Заключение

Существует ассоциация между носительством (CYP2C*2 и CYP2C9*3, генотипа АА по полиморфному маркеру G-1639A гена VKORC1) и низкими подобранными дозами  варфарина. 

Литература

1. Marek E., Momper J.D., Hines R.N., Takao C.M., Gill J.C., Pravica V. et al. Prediction of Warfarin Dose in Pediatric Patients: An Evaluation of the Predictive Performance of Several Models. J Pediatr Pharmacol Ther. 2016;21(3):224-232.
2. Shaw K., Amstutz U., Hildebrand C., Rassekh S.R., Hosking M., Neville K. et al. VKORC1 and CYP2C9 genotypes are predictors of warfarin-related outcomes in children. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(6):1055-1062.
3. Takeuchi M., Kobayashi T., Brandão L.R. Effect of CYP2C9, VKORC1 and CYP4F2 polymorphisms on warfarin maintenance dose in children aged less than 18 years: a protocol for systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2016 23;5(1):105.