Открытие может помочь идентифицировать пациентов с меланомой и новообразованиями почки, которым лечение ингибиторами контрольных точек даст положительный результат

В настоящее время иммунотерапия способна достичь существенных результатов в некоторых случаях, однако не помогает большинству пациентов. Исследователям удалось выявить механизм в опухолевых клетках, который определяет их устойчивость к препаратам иммунотерапии.

Ученые пришли к выводу, что устойчивость к иммунной блокаде контрольных точек контролируется изменениями в группе белков, которые регулируют то, как ДНК упакована в клетках. Комплекс белков, который называют комплексом ремоделирования хроматина, известный как SWI/SNF, раскрывает тесно связанные отрезки ДНК, так чтобы их основа могла быть прочитана клеткой для активации определенных генов с целью выработки белков.

Исследователи попытались определить, почему некоторые пациенты с формой метастатического рака почки (светлоклеточный рак почки) имеют хорошие клинические результаты, иногда долгосрочные, после лечения ингибиторами контрольных точек, которые блокируют контрольную точку PD-1. Ученые обратили внимание на то, что светлоклеточный рак почки отличается от других типов злокачественных новообразований, которые хорошо реагируют на иммунотерапию, таких как меланома, немелкоклеточный рак легкого, и специфические типы злокачественных опухолей толстой кишки, клетки которых содержат мутации ДНК, производящие отличительные «неоантигены», которые помогают иммунной системе определить и атаковать опухоль, а также делают микроокружение опухолевых клеток благоприятным для работы Т-клеток. Клетки светлоклеточного рака почки содержат мало мутаций, однако даже пациенты с поздней стадией метастазирующей опухоли хорошо реагируют на иммунотерапию.

Ученые провели секвенирование ДНК, проанализировав образцы опухолей 35 пациентов, участвовавших в клиническом испытании ингибитора контрольных точек. Также были проанализированы образцы 63 пациентов с метастатическим светлоклеточным раком почки, проходивших лечение теми же препаратами. Ученые определили, что у пациентов с лучшими результатами лечения, не хватало функционирующего гена PRBM1 (около 41% пациентов со светлоклеточным раком почки). Данный ген кодирует белок BAF 180, который является субэлементом PBAF подтипа SWI/SNF комплекса ремоделирования хроматина. Потеря функции гена PBRM1 вызывает повышенную экспрессию опухолевыми клетками другого гена, включая генетический путь IL6/JAK-STAT3, который участвует в стимуляции иммунной системы.

Позднее ученые рассмотрели данный вопрос с другой стороны, применив технологию генного редактирования CRISPR/Cas9 для того, чтобы провести анализ клеток меланомы с точки зрения тех изменений, которые делают опухоли устойчивыми к действию иммунных Т-клеток. Были обнаружены около 100 генов, которые отвечают за резистентность клеток меланомы. Инактивация данных генов делает опухолевые клетки чувствительными к действию Т-клеток. PBAF также участвует в развитии устойчивости опухолевых клеток.

Результаты исследования могут раскрыть потенциал для новых мишеней и увеличить число пациентов, которым может помочь иммунотерапия.

Источник: http://www.univadis.ru

Опубликовано: ScienceDaily, Mechanism for resistance to immunotherapy treatment discovered