Два альтернативных метода воздействия на ген ANGPTL3 находятся на ранних этапах клинических исследований.

Подавление активности гена, способствующего повышению уровня триглицеридов и липопротеинов в крови, является новым многообещающим методом терапии нарушений липидного обмена. Об этом говорят результаты сразу двух исследований, опубликованных в начале мая в New England Journal of Medicine.

В центре внимания обоих исследований оказался ген ANGPTL3, кодирующий белок, одной из функций которого является подавление активности липопротеинлипаз. Выводы публикаций взаимно подтверждают и дополняют друг друга, однако их авторы проводили свои исследования независимо и использовали разные методы воздействия на мишень.

Группа из Центра генетических исследований фармацевтической компании Regeneron изучала эффекты применения эвинакумаба (evinacumab) - моноклонального антитела, связывающего белок ANGPTL3. В статье излагаются результаты исследований эвинакумаба на мышиных моделях атеросклероза, на группе пациентов гиперхолестеринемией, а также данные о распространенности болезни коронарных артерий среди носителей мутации ANGPTL3, связанной с потерей функции этого гена.

В исследовании на мышах введение эваникумаба приводило к значимому сокращению нескольких показателей тяжести атеросклеротических изменений, в частности - размера атеросклеротических бляшек и размера некротических зон в бляшках при тяжелом атеросклерозе. Данные рандомизированного исследования с повышением дозы, в котором эвинакумаб в различных дозировках назначался пациентам с гиперхолестеринемией, продемонстрировали дозозависимое снижение уровня триглицеридов, липопротеинов низкой плотности и липопротеинов высокой плотности. Наконец, масштабное генетическое исследование (более 180 тыс. участников) выявило в среднем 37% снижение уровня триглицеридов, а также не столь существенное, на статистически значимое снижение уровней ЛПНП и ЛПВП у носителей мутаций, ведущих к потере функций ANGPTL3. Распространенность ишемической болезни сердца в этой подгруппе была на 41% ниже, чем в среднем по популяции.

В свою очередь, исследователи из калифорнийской компании Ionis Pharmaceuticals использовали антисмысловый олигонуклеотид, блокирующий матричную РНК ANGPTL3. Экспериментальный препарат был опробован на нескольких мышиных моделях ожирения и атеросклероза, а также на группе добровольцев, страдающих гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Лабораторные исследования показали, что активность экспериментального препарата в печени подопытных животных приводила к падению уровней триглицеридов и липидов крови, повышению экспрессии липопротеинлипаз, а также к восстановлению чувствительности к инсулину. В небольшом клиническом исследовании с участием 44 добровольцев различные по длительности курсы экспериментального препарата привели к снижению уровня триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП, аполипопротеина B, аполипопротеина С-III и т.д.

По словам доктора Кристин М Баллантайн (Christie M Ballantyne) из Хьюстонского методистского сердечно-сосудистого центра Де Бейки, не принимавшей участия в исследованиях, тот факт, что столь разные методы воздействия на один и тот же биохимический путь привели к сходным результатам, является веским свидетельством в пользу основательности предлагаемого подхода и его перспективности с точки зрения разработки новых препаратов для лечения дислипидемий.

Ссылки

Genetic and Pharmacologic Inactivation of ANGPTL3 and Cardiovascular Disease // NEJM, 24.05.2017 DOI:10.1056/NEJMoa1612790
-----
Cardiovascular and Metabolic Effects of ANGPTL3 Antisense Oligonucleotides // NEJM, 24.05.2017, DOI:10.1056/NEJMoa1701329