Тиопурины (азатиоприн, 6-меркаптопурин, тиогуанин) остаются ключевыми препаратами в лечении острых лейкозов, воспалительных заболеваний кишечника и ряда аутоиммунных состояний.

Однако их применение давно ассоциировано с риском тяжелой миелосупрессии, вплоть до жизнеугрожающих осложнений. Обновленное руководство Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) 2025 года по дозированию тиопуринов на основе генотипов TPMT и NUDT15 суммирует накопленные данные и переводит их в четкие клинические алгоритмы.

Два гена - один клинический риск
TPMT и NUDT15 кодируют ферменты, контролирующие инактивацию активных метаболитов тиопуринов. Наличие аллелей со сниженной или отсутствующей функцией приводит к накоплению токсичных тиогуаниновых нуклеотидов и резко повышает риск миелосупрессии. В обновлении подчеркивается, что клинически значимые варианты этих генов встречаются во всех популяциях, хотя их частота существенно варьирует в зависимости от этнического происхождения.

Новая фенотипическая категория - compound intermediate metabolizer
Ключевым нововведением стало выделение фенотипа пациентов, являющихся промежуточными метаболизаторами одновременно по TPMT и NUDT15. Показано, что у таких больных риск токсичности выше, чем при наличии варианта только в одном гене, что требует более выраженного снижения стартовых доз. Это важный шаг от упрощенной модели "один ген - одно решение" к более точной, комбинированной оценке риска.

Гармонизация рекомендаций по препаратам, а не по генам
В отличие от предыдущих версий, руководство теперь выстраивает рекомендации отдельно для каждого препарата (6-меркаптопурин, тиогуанин, азатиоприн) с учетом показаний (онкологические и неонкологические заболевания).

✍🏻Для нормальных метаболизаторов рекомендованы стандартные стартовые дозы.

✍🏻Для промежуточных метаболизаторов - снижение дозы на 30-80%, с учетом клинического контекста.

✍🏻Для медленных метаболизаторов - радикальное уменьшение дозы (вплоть до 10-кратного) или отказ от тиопуринов в пользу альтернативной терапии, особенно при неонкологических показаниях.

Доказательная база и клиническая применимость
CPIC подчеркивает, что рекомендации основаны не столько на рандомизированных исследованиях, сколько на устойчивых и воспроизводимых ассоциациях "генотип - фенотип - токсичность". Проспективное генотипирование доказало способность снижать частоту тяжелых осложнений без потери эффективности лечения, особенно в педиатрической онкогематологии и гастроэнтерологии.

❗️Важно отметить, что в Российской Федерации проводилось многоцентровое фармакогенетическое исследование, посвящённое гену TPMT, в рамках которого у 1446 добровольцев из 9 этнических групп была показана выраженная популяционная и этническая вариабельность клинически значимых аллельных вариантов TPMT, ассоциированных с риском гематологической токсичности тиопуринов, что подчёркивает необходимость учета национальных популяционных особенностей при внедрении фармакогенетически обоснованных алгоритмов терапии в российской клинической практике.

Источник: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41618934/