Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) — это золотой стандарт для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий а также лечении и профилактики тромбозов во многих областях клинической медицины. Но у некоторых пациентов они вызывают кровотечения. Почему? Мы искали ответ в фармакогенетике.

Команда российских ученых провела первое в мире полноэкзомное ассоциативное исследование (EWAS) связи фармакогенетических вариантов с риском кровотечений на фоне приема апиксабана и ривароксабана. Статья опубликована в высокорейтиноговом журнале Science Progress (Q1).

🔬 Ключевые результаты:

➖ Главный вывод: Ни один однонуклеотидный вариант (SNV) не достиг общегеномной значимости после поправки на множественные сравнения. Это означает, что не существует единственного «гена кровотечения», который кардинально менял бы риск.

➖ Новые кандидаты: Обнаружены варианты-«сигналы» (rs2472304 в гене CYP1A2 для ривароксабана и rs6977165 в CYP3A5 для апиксабана), которые не достигали значимости, но показали тренд и требуют дальнейшего изучения в более крупных когортах.

➖ Полигенный риск: Для ривароксабана построена модель, где полигенный риск (PRS) является значимым предиктором равновесной концентрации препарата наряду с возрастом и активностью изофермента CYP3A4. Для апиксабана генетика оказала меньшее влияние.

➖ Фармакокинетические параметры: Оказалось, что остаточная равновесная концентрация антикоагулянта в крови (Css min) не предсказывает риск кровотечения сама по себе. Важнее комплекс факторов: ИМТ, возраст, сопутствующие болезни (ИБС, ХБП) и активность CYP3A4.

💡 Что это значит для практики?

✅ Исследование подчеркивает сложность и полигенность механизмов, стоящих за кровотечениями при терапии ПОАК. Риск зависит не от одного «плохого» гена, а от комбинации многих фармакогенетических и клинических факторов.

✅ Персонализация будущего будет опираться не на единичный фармакогенетический тест, а на интеграцию полигенных шкал риска (PRS) с клиническими данными и фенотипированием (например, оценкой активности CYP3A4 по анализу мочи- "кортизоловый тест"), и, данными терапевтического лекарственного мониторинга (мониторинг концентрации препаратов в плазме крови).

✅ Полученные данные — важный шаг к созданию более точных алгоритмов для безопасного назначения ПОАК, особенно ривароксабана, где генетический вклад оказался более выраженным.

Исследование уникально своим дизайном — это первая попытка сканировать не отдельные гены-кандидаты, а весь экзом в поисках ассоциаций с кровотечениями, в "связке" с активностью ферментов биотрансформации и фармакокинетикой ПОАК.

Ознакомиться с полным текстом статьи можно по ссылке:
👉 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41313269/