Исследование ассоциации rs10828317 и rs8341 гена PIP5K2A с развитием гиперпролактинемии у больных шизофренией на фоне антипсихотической терапии

Введение

Повышение пролактина является нежелательным последствием приёма нейролептиков и возникает на фоне блокады дофаминовых рецепторов при антипсихотической терапии. Особая роль в патогенезе развития антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемии принадлежит генетическим факторам [1]. Ген PIP5K2A кодирует протеинкиназу фосфатидил-инозитол-4-фосфат-5-киназой тип 2 альфа, которая участвует в модуляции работы нейрональных калиевых каналов [2]. Активация калиевых каналов приводит к бимодальному ингибиторному эффекту на пресинаптическую дофаминергическую нейротрансмиссию в стриатуме, гиппокампе и коре, то есть снижению как терминального синтеза, так и высвобождения дофамина. Таким образом, данная протеинкиназа играет важную роль в осуществлении дофаминергической нейротрансмиссии, и полиморфизм гена PIP5K2A может вносить вклад в развитие гиперпролактинемии на фоне приёма антипсихотических препаратов.

Цель

Цель исследования – изучение ассоциаций полиморфных вариантов rs10828317 и rs8341 гена PIP5K2A с развитием лекарственно-индуцированной гиперпролактинемии.

Материалы и методы

Обследовано 157 больных шизофренией (108 мужчин и 49 женщин), проходивших курс лечения в клиниках НИИ психического здоровья. Диагностическая оценка и клиническая верификация проводилась врачами-психиатрами, пациентам установлен диагноз шизофрения (F20), согласно МКБ-10. Для оценки побочного эффекта гиперпролактинемии у больных шизофренией на фоне нейролептической терапии проведено определение концентрации пролактина в сыворотке крови, взятой утром натощак, методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием набора реагентов PRL Test System (Monobind Inc., США). Гиперпролактинемия диагностируется при концентрации пролактина в сыворотке крови выше 20 нг/мл у мужчин и выше 25 нг/мл у женщин [3]. ДНК выделяли из периферической крови стандартным фенол-хлороформным методом. Генотипирование проводилось методом ПЦР в реальном времени с использованием набора фирмы «Applied Biosystems» на приборе «Step One Plus» (Applied Biosystems, USA). Статистическая обработка результатов проводилась при помощи программы SPSS 20.0.

Результаты

Группы пациентов с гиперпролактинемией и без неё статистически не различались по возрасту (р = 0,130) и длительности основного заболевания (р = 0,579). При анализе распределения по полу в данных группах больных шизофренией наблюдалась статистическая тенденция к различиям (2 = 2,651, p = 0,104). В группе больных шизофренией, гиперпролактинемия была более характерна для женщин (уровень пролактина повышен в 60,4 % случаев), чем для мужчин (уровень пролактина повышен в 46,3 % случаев), что соответствует данным литературы [4]. Далее было проанализировано распределение частот генотипов и аллелей полиморфных вариантов rs10828317 и rs8341 гена PIP5K2A в группе пациентов, больных шизофренией, с нормальным и повышенным уровнями пролактина. Распределение частот генотипов исследуемых локусов в группах сравнения соответствовало закону Харди–Вайнберга, однако статистически значимых различий в данных группах пациентов выявлено не было (табл. 1). Полиморфный вариант rs10828317 гена PIP5K2A является функциональной мутацией, изменяющей конформацию белка. В ранних исследованиях нами была показана ассоциация этого полиморфизма с развитием шизофрении [5] антипсихотик-индуцированной поздней дискинезией у больных шизофренией [2]. Дизрегуляция дофаминергической нейротрансмиссии лежит в основе патогенеза и шизофрении, и тардивной дискинезии, а также исследуемой в данной работе гиперпролактинемии. Однако механизм нарушений дофаминергической системы различен. Так, при развитии тардивной дискинезии изменение активности дофаминергической передачи происходит в нигростриальной области, а при развитии гиперпролактинемии – в туберо-инфундибулярном тракте. Возможно существуют различия в модуляции активности протеинкиназы PIP5K2A в данных областях, вследствие чего ассоциации полиморфных вариантов rs10828317 и rs8341 гена PIP5K2A с гиперпролактинемией не были подтверждены.

Заключение

Протеинкиназа PIP5K2A опосредованно через модуляцию нейрональных калиевых каналов регулирует дофаминергическую нейротрансмиссию, в связи с чем изменение её функции может привести к дофаминергической дизрегуляции и, как следствие, к развитию гиперпролактинемии. Тем не менее, исследуемые в данной работе полиморфные варианты rs10828317 и rs8341 не были ассоциированы с повышенной концентрацией пролактина в сыворотке крови на фоне антипсихотического лечения.

Финансирование

Исследование проведено при поддержке гранта РФФИ № 17-29-06035 «Новые подходы к фармакогенетике антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемии у больных шизофренией».

Литература

1.           Иванова С.А., Османова Д.З., Бойко А.С., и др. Антипсихотик-индуцированная гиперпролактинемия: фармакогенетические аспекты //Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2018, 2(99):21–27.

2.           Fedorenko OY, Toshchakova VA, Boyarko EG, et al. Association study indicates a protective role of phosphatidylinositol-4-phosphate-5-kinase against tardive dyskinesia. International Journal of Neuropsychopharmacology. 2015;18(6):1–6.

3.           Peuskens J, Pani L, Detraux J, De Hert M. The effects of novel and newly approved antipsychotics on serum prolactin levels: a comprehensive review.CNS Drugs. 2014;28(5):421–53.

4.           Anghelesku I, Klawe C, Benkert O. Orlistat in the treatment of psychopharmacologically induced weight gain. J Clin Psychopharmacology. 2000;20(6):716–17.

5.           Федоренко О.Ю., Рудиков Е.В., Гаврилова В.А., и др. Ассоциация (N251S)-PIP5K2A с расстройствами шизофренического спектра: исследование русской популяции Сибири // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. – 2013. – Т. 113. – № 5. – С. 58–61.