Полиморфизмы генов нейромедиаторных рецепторов и транспортеров у больных шизофренией с антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезией

Введение

У больных шизофренией, длительно получающих антипсихотическую терапию, кроме основного нейролептического эффекта часто наблюдаются побочные действия препаратов [1]. Поздняя или тардивная дискинезия (ТД) особо выделяется среди экстрапирамидных расстройств и возникает у 20–30 % пациентов при 
длительном применении конвенциональных антипсихотиков [2]. Вероятность развития побочных эффектов зависит от фармакологических свойств нейролептика, его дозы и схемы приёма, индивидуальной чувствительности и генетического профиля больного [3, 4]. Патогенез двигательных нейролептических осложнений до настоящего времени не ясен [5]. Известно, что определённая роль принадлежит генетическим факторам,
которые могут быть основой чувствительности к развитию тардивной дискинезии у многих пациентов [3, 4].

Цель

Цель работы – изучение ассоциаций полиморфизмов генов рецепторов (дофаминовых, серотониновых, лутаматергических) и транспортеров нейромедиаторных систем с антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезией у больных шизофренией.

Материалы и методы

Было проведено комплексное клинико-биологическое обследование 464 больных шизофренией русской популяции Сибирского региона, находившихся на лечении в психиатрическом стационаре и длительно получающих антипсихотическую терапию. В зависимости от наличия дискинезии, оцениваемого по шкале непреднамеренных двигательных расстройств (AIMS) больные были разделены на две группы: 123 пациента с тардивной дискинезией (основная группа) и 341 больных без ТД (группа сравнения).
Генотипирование по генам дофаминовых рецепторов DRD3, DRD4, серотонинового рецептора HTR2C, глутаматергических рецепторов GRIN2A, GRIN2B, дофаминового транспортёра SLC6A3, переносчика норадреналина SLC6A2, везикулярного транспортёра моноаминов SLC18A2 и транспортера глутамата SLC1A2 проводили с помощью TheMassARRAY® Analyzer 4 by Agena Bioscience™, набором SEQUENOM Consumablesi PLEXGold 384 и методом ПЦР в режиме реального времени на приборе  StepOnePlus. Было исследовано 10 полиморфных вариантов гена дофаминовых  рецепторов DRD3 (rs11721264, rs167770, rs3773678, rs963468, rs7633291, rs2134655, rs9817063, rs324035, rs1800828, rs167771), DRD4 (rs3758653), 8  полиморфизмов серотонинового рецептора HTR2C (rs6318, rs5946189, rs569959,  rs17326429, rs4911871, rs3813929, rs1801412, rs12858300), 2 полиморфизма GRIN2A  (rs2650427, rs1969060), 3 полиморфизма GRIN2В (rs10845838, rs1805481, rs2192970),  12 полиморфных вариантов дофаминового транспортёра SLC6A3 (rs3756450, rs2550956,  rs6347, rs2617605, rs3863145, rs250686, rs464049, rs4975646, rs1048953,  rs11133767, rs27048, rs40184), 9 полиморфизмов переносчика норадреналина SLC6A2  (rs1805066, rs933556, rs9940195, rs2242446, rs36024, rs1532701, rs40434, rs13333066,  rs187714) один полиморфный вариант гена везикулярного транспортёра моноаминов  SLC18A2 и один полиморфизм гена переносчика глутамата SLC1A2 (rs4354668). 
Статистический анализ и обработку данных проводили с использованием пакета SPSS  0.0 для Windows. 
Различия считали достоверными при р ≤ 0,05. Для проверки соответствия  распределения частот генотипов исследуемых генов равновесному распределению  Харди–Вайнберга использовался модифицированный критерий «хи-квадрат».  Сравнение частот генотипов и аллелей двух анализируемых групп проводили с помощью критерия Фишера. 

Результаты

Выявлена ассоциация генотипов и аллелей полиморфного варианта rs167770 гена дофаминового рецептора DRD3 у больных шизофренией с ТД (χ2 = 8,359, р = 0,015).  Сравнение частот генотипов выявило существенное повышение частоты встречаемости  генотипа GG у больных шизофренией без ТД (3,9 %) по сравнению с  больными шизофренией с ТД (0,8 %).
При анализе генотипов полиморфизма rs1969060 гена GRIN2A обнаружено достоверное  снижение частоты встречаемости генотипа GG у больных с ТД по  сравнению с показателями пациентов без двигательных расстройств (1,8 и 13,2 %  соответственно; χχ2 = 5,72, р = 0,046). У пациентов с дискинезией выявлено снижение частоты встречаемости генотипа GG и отсутствие генотипа АА полиморфизма  rs2192970 гена GRIN2B по сравнению с группой сравнения (χχ2 = 6,9, р  = 0,03) и преобладание аллеля G этого же полиморфизма у пациентов без  гиперкинеза (χ2 = 4,06, р = 0,04). Относительно полиморфизма rs10845838 у  пациентов без ТД выявлено повышение частоты встречаемости генотипа АА по  сравнению с распределением пациентов с дискинезией (χ2 = 5,9, р = 0,048). У  пациентов с тардивной дискинезией выявлено снижение частоты встречаемости генотипа TT гена SLC1A2 по сравнению с больными без ТД (22,5 и 44 %  соответственно, χχ2 = 5,89, р = 0,05). 
Анализ полученных результатов выявил ассоциацию генотипа АА rs11133767 гена LC6A3 с развитием тардивной дискинезии (OR = 1,66, р = 0,032). Одновременно с этим  генотип GG этого полиморфного варианта несёт протективный эффект в отношении  данного побочного эффекта (OR = 0,49, р = 0,032). Аллель Т полиморфного варианта  rs2550956 обладает предиспонирующим свойством (OR=1,45, р=0,03), а аллель С обладает протективным эффектом (OR = 0,69, р = 0,03) в отношении развития ТД у  пациентов с шизофренией. Аллель G полиморфного варианта rs11133767 является  протективным (OR = 0,61, р = 0,004), аллель А обладает предиспонирующим  свойством (OR = 1,64, р = 0,004). Также была выявлена достоверная ассоциация полиморфизма rs36024 гена SLC6A2 с развитием тардивной дискинезии у  больных шизофренией. 
При сравнении частот генотипов генов DRD4, HTR2C и SLC18A2 у групп пациентов с ТД  и больных без неё значимых различий выявлено не было. 

Заключение

Проведённый анализ демонстрирует, что полиморфные особенности генов нейромедиаторных систем являются звеном патогенеза двигательных побочных  эффектов, наблюдаемых на фоне нейролептической терапии у больных шизофренией. 
Работа частично выполнена при поддержке гранта РНФ 17-75-10055 «Фармакогенетика тардивной дискинезии при шизофрении: роль полиморфизмов генов мускариновых,  адренергических и глутаматных рецепторов

Литература

1. Семке А.В., Ветлугина Т.П., Иванова С.А., Рахмазова Л.Д., Гуткевич Е.В., Лобачева О.А., Корнетова Е.Г. Биопсихосоциальные основы и адаптационно-компенсаторные механизмы шизофрении в регионе Сибири. Сибирский вестник психиатрии и наркологии 2009, 5: 15–20.
2. Корнетова Е.Г., Бойко А.С., Бородюк Ю.Н., Семке А.В. Тардивная дискинезия у больных шизофренией: клиника и факторы риска. Томск:Изд-во «Новые печатные технологии», 2014: 106.
3. Lee H.J., Kang S.G. Genetics of tardive dyskinesia. Int. Rev. Neurobiol. 2011, 98: 231–264.
4. Иванова С.А., Федоренко О.Ю., Бохан Н.А., Лунен А. Фармакогенетика тардивной дискинезии. Томск: Изд-во «Новые печатные технологии», 2015: 120.
5. Loonen A.J., Ivanova S.A. New insights into the mechanism of drug-induced dyskinesia. CNS Spectrums 2013, 18(1):15–20.