Эффективность и безопасность терапии аторвастатином в казахской этнической группе

Введение

Использование статинов для коррекции нарушений холестеринового обмена позволило в значительной степени снизить риск таких осложнений, как острый коронарный синдром, и в меньшей степени — нарушений мозгового кровообращения и других атеросклеротических поражений периферических артерий [1, 2]. Благоприятное влияние статинов не только на метаболизм холестерина, но и на комплекс патогенетических механизмов развития атеросклероза и его осложнений даёт им определённое преимущество в сравнении с другими препаратами, используемыми для лечения гиперхолестеринемии [3]. Таким образом, статины являются важным компонентом терапии пациентов с высоким уровнем риска атеросклеротических поражений сосудов и входят в стандарты лечения коронарной болезни сердца и артериальной гипертензии в большинстве стран с развитой системой здравоохранения [4].

В современном Казахстане статины, применяемые по показаниям, входят в состав гарантированного объёма бесплатной медицинской помощи. При этом в кардиологической практике весьма высок процент назначения нежелательных сочетаний медикаментозных препаратов [5].

Широкое распространение статинов, их применение у миллионов человек во всём мире обуславливает большой интерес к вопросам безопасности [6]. Наличие существенного влияния на метаболизм является фактором, обуславливающим вероятность побочных эффектов [7]. В ряде работ, включающих значительные контингенты больных, была выявлена наследственная обусловленность повышенного риска побочных эффектов при терапии статинами [8]. В качестве кандидатов при этом рассматривались гены цитохромов печени, участвующие в метаболизме препаратов [9], гены мембранных транспортных белков [10].

Кроме того, были выявлены изменения эффективности статинов, ассоциированные с наличием определённых аллельных форм соответствующих генов [11].

Популяционные особенности генома являются одной из причин неоднозначности лечебных эффектов медикаментозных препаратов и риска развития побочного действия и осложнений [12]. Наше исследование направлено на изучение факторов, определяющих фармакогенетические характеристики терапии статинами в казахской популяции.

Цель исследования: определить частоту полиморфизма гена SLCO1B1 у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) казахской популяции Восточного Казахстана и их связь с эффективностью и безопасностью применения аторвастатина.

Материалы и методы

Проведено поперечное сравнительное клинико-генетическое исследование.

В исследование были включены 178 человек, в том числе 108 мужчин и 70 женщин в возрасте от 40 до 70 лет (средний возраст — 61,1±7,8 года).

Критерии включения:

• принадлежность к казахской национальности (подтверждённое документально отношение к данной национальности всех предков в двух поколениях);
• наличие ишемической болезни сердца с очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (включая перенесённые инфаркт миокарда и оперативные вмешательства на коронарных артериях);
• наличие нарушений холестеринового и липидного обмена, являющиеся показанием для назначения статинов;
• информированное согласие на участие в исследовании и проведение генетических анализов.

Критерии исключения:

• наличие противопоказаний к назначению статинов, не связанных с их ранее выявленными побочными эффектами;
• наличие тяжёлых заболеваний и сопутствующих состояний, делающих невозможным верификацию побочных эффектов терапии статинами;
• отказ от участия в исследовании на любой стадии.

В исследовании приняли участие клиническая база Больницы скорой медицинской помощи г. Семей, Университетский Госпиталь НАО «Медицинский университет Семей», а также учреждения первичной медико-санитарной помощи (ПМСП), в которых осуществлялось амбулаторное наблюдение и лечение пациентов, включённых в исследование.

Исследование не сопровождалось активным вмешательством в структуру текущего лечения пациентов, проводимого семейными, участковыми врачами и кардиологами ПМСП.

• Данные о применении аторвастатина и других препаратов получены из листов назначений стационарных пациентов, выписных эпикризов с рекомендациями для приёма и амбулаторных карт со сведениями о назначениях, сделанных врачами ПМСП.
• Генетические исследования проведены на базе ПЦР лаборатории Университетского Госпиталя НАО Медицинский Университет г. Семей. Аллельные варианты гена транспортного белка ОАТР1В1 SLCO1B1 (c.521T>C) определяли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на аппарате BioRad (США) с использованием наборов реагентов «SNP-скрин» в режиме реального времени (RealTimePCR) по протоколу производителя «Синтол» (Москва).
• Исследование содержания общего холестерина, липопротеидных фракций и креатинфосфокиназы (КФК) проводилось на спектрофотометре PD 303S в объединённой учебно-научной лаборатории (ОУНЛ) Медицинского Университета г. Семей. Анализы проводились в срок до начала курса терапии статинами, через 2 мес. и 6 мес.

В исследовании использованы методы описательной статистики для определения структуры распределения аллелей и генотипов, а также описания сочетаний полиморфизмов и применяемых препаратов. Анализ значимости различий в числовых рядах проведён с использованием U-критерия Манна-Уитни. Уровнем значимости для опровержения нулевой гипотезы принимали p <0,05 [13].

Статистическая обработка данных произведена при помощи пакета программ STATISTICA Enterprise (StatSoft Inc., США).

Результаты

В табл. 1 представлено распределение исследованных аллелей и генотипов.

Частота аллели С гена SLCO1B1 составила 18,0%. Общее число генотипов с присутствием аллели С — 26,5%. Не было значимых различий определённого и равновесного распределения.

В табл. 2 представлены данные о динамике содержания холестерина и активности КФК у обследованных пациентов в зависимости от аллельных форм изучаемого гена.

В начале исследования изучаемые биохимические показатели не имели никаких различий между группами. Далее было выявлено, что содержание общего холестерина зависит от генотипа в существенной степени. Различия по данному показателю с пациентами-носителями генотипа ТТ составили 25,4% через 2 и 41,2% — через 6 месяцев (р=0,047 в последнем случае). Однако показатели содержания ХС ЛПНП различались во всех выделенных группах незначимо (24,3% между генотипами ТТ и СС через 6 месяцев).

Различия активности КФК в плазме между группами были максимальными при их распределении по данному критерию. Наибольшие значения показателя были определены в группе с генотипом СС. Различия с гомозиготным генотипом ТТ составили через 2 месяца 63,3%, через 6 месяцев — 239,5% (р=0,043, p <0,001 соответственно). Значимыми были различия между показателями групп с гетерозиготным ТС и гомозиготным генотипом СС через 6 месяцев (128,6%, p=0,015).

При анализе распределения числа случаев субъективных проявлений воздействия терапии на мышечные ткани были получены определённые различия. Так, в срок 2 месяца из 14 пациентов, предъявлявших жалобы на миалгии и/или мышечную слабость, только 5 имели генотип ТТ (3,8% от численности данной подгруппы), 2 — генотип ТС (6,6%), тогда как при наличии гомозиготного генотипа СС их было 7 из 17 в подгруппе (41,2%, χ²=14,45, p=0,005), что вполне соответствует росту показателей активности КФК в плазме. В срок 6 месяцев соответствующее распределение составило 6 — 4,6% (ТТ), 3 — 10,0% (ТС), 10 — 58,8% (СС), χ²=23,31, p <0,001.

Обсуждение

Генетические компоненты риска развития побочных эффектов сочетаний различных препаратов являются приоритетным направлением фармакологических исследований в настоящее время. Выявленные аспекты влияния заключаются как в конечном катаболизме препаратов, прекращающем их действие, так и в обеспечении внутриклеточного транспорта и реакции клеток на наличие действующего вещества, что определяет особенности фармакодинамики [14].

В нашем исследовании осуществлено определение генетических факторов, которые, по современным данным, оказывают влияние на транспорт аторвастатина в клетках гепатоцитов. Полиморфизм изученного гена является основным фактором, определяющим концентрацию статина в области основной фармакологической активности [12].

При анализе частоты распределения аллелей исследованного гена среди обследованных лиц не было выявлено отклонений от равновесного распределения Харди-Вайнберга.

По данным ряда авторов, частота «медленной» аллели SLCO1B1*5 (т.е. аллели С полиморфизма 521T>C) в европейской популяции находится в пределах от 15,0 до 21,6% [15]. Результаты исследований свидетельствуют, что наличие одной «медленной» аллели увеличивает вероятность развития статин-индуцированной миопатии в 4,5 раза, а гомозиготное носительство — более чем в 16 раз. Определена также частота различных генотипов SLCO1B1*5 в России (ТТ — 61,0%, ТС — 32,5%, СС — 6,5%) [16].

В исследовании, проведённом узбекскими учёными [17], в группе пациентов с ИБС и хорошей переносимостью статинов определена частота аллеля C полиморфизма 521T>C, равная 0,150. В группе обследований с осложнениями при применении статинов, частота данного аллеля составила 0,385 (χ²=5,7; p=0,017).

Важным аспектом является собственно анализ риска осложнений терапии статинами, важнейшим из которых является поражение скелетных мышц [18].

В нашей работе был выявлен ряд пациентов с развившимися на фоне лечения миалгиями и проявлениями мышечной слабости. Данные случаи соответствовали повышенным уровням активности КФК в крови. Генетическим фактором, показавшим наибольший уровень значимости в отношении данных проявлений, оказалось наличие полиморфизма 521T>C гена транспортного белка SLCO1B1 в гомозиготной форме. Остальные генетические варианты оказывали существенно меньшее влияние на риск данного побочного эффекта или не имели его вовсе. Одновременно при данном генотипе прослеживалось снижение гиполипидемического эффекта аторвастатина.

Ведение пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в настоящее время характеризуется двумя особенностями. С одной стороны, современные технологии лечения обладают огромными возможностями в плане предотвращения и коррекции развившихся нарушений. С другой — наблюдается явная недостаточность системного подхода к конкретным больным, предполагающего строгий контроль эффективности и безопасности вмешательств, преемственность в ведении пациентов. Генетические исследования позволяют выявить степень популяционного риска и необходимость в проведении определения конкретных генетических нарушений в различных клинических ситуациях. Выявление наиболее выраженного негативного влияния полиморфизма гена транспортного белка SLCO1B1 на степень риска при применении аторвастатина в казахской популяции является чётким показанием для применения данного анализа как при назначении статинов, так и в случае выявления их недостаточной эффективности и признаков негативного действия на мышечную ткань.

Заключение

Таким образом, в обследованной группе пациентов, получавших терапию статинами, выявлена высокая распространённость генетических вариантов, детерминирующих риск развития нежелательных лекарственных реакций. Статистически значимые различия в частоте клинических проявлений статин-индуцированной миопатии были ассоциированы исключительно с гомозиготным генотипом CC полиморфизма гена SLCO1B1 (521T>C). Полученные данные позволяют рассматривать данный генотип в качестве прогностического маркера высокого риска осложнений гиполипидемической терапии (в частности, аторвастатином) в исследуемой этнической группе, что обосновывает целесообразность его использования при персонализации лечения.