Фармакогенетические маркеры токсичности химиотерапии по схеме FOLFOX у пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта

Введение

Стандартом лечения распространённых стадий рака желудка, толстой и прямой кишки является системная химиотерапия по схеме FOLFOX, при которой возможно развитие тяжёлых нежелательных лекарственных явлений. Фармакогенетическое тестирование потенциально позволяет прогнозировать эффективность и индивидуальную переносимость лечения.

Цель

Изучить частоту носительства аллельных вариантов генов, ассоциированных с индивидуальными особенностями метаболизма оксалиплатина и 5-фторурацила (DPYD, GSTP1, MTHFR, XPC, ERCC1, TYMS, SLC31A1) и их связь с токсичностью.

Материалы и методы

В исследование включено 176 пациентов (69 — рак желудка, 107 — колоректальный рак). Фармакогенетическое тестирование проводилось с использованием полимеразной цепной реакции и гибридизации на аппаратно-программном комплексе «Чипдетектоp» («Биочип-ИМБ», Россия).

Результаты

Равновесие Харди–Вайнберга соблюдалось для всех аллелей и генотипов в популяции, частота носительства соотносится с общемировыми данными. При анализе одиночных SNP установлена связь аллельных вариантов: DPYD rs2297595 – с развитием тяжёлой тошноты и рвоты (p = 0,042), XPC rs2228001 – с большей частотой редукций доз химиопрепаратов (p = 0,028) и тяжёлых нежелательных лекарственных явлений (p = 0,028), GSTP1 rs1695 – с более ранней (p = 0,021) и более длительной (p = 0,013) задержкой между курсами лечения. Гаплотипический анализ выявил множество комбинаций аллельных вариантов, ассоциированных с развитием тяжёлых нежелательных лекарственных явлений.

Заключение

Проведённое исследование выявило различные ассоциации аллельных вариантов DPYD (rs2297595 и rs75017182), GSTP1 (rs1695), MTHFR (rs1801133), XPC (rs2228001), ERCC1 (rs11615 и rs3212986), TYMS (rs11280056), SLC31A1 (rs2233914) с токсичностью химиотерапии по схеме FOLFOX. Результаты гаплотипического анализа указывают на необходимость дальнейших исследований на больших выборках с проведением комбинаторного анализа и разработки прогностической фармакогенетической панели риска тяжёлых нежелательных явлений при проведении химиотерапии.