Исследование частоты аллельных вариантов гена CYP2C9 в популяции г. Москвы у пациентов с АГ I-II степени, получающих фармакотерапию ирбесартаном

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) является ведущим фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, а также цереброваскулярных (ишемический или геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака) и почечных (хроническая болезнь почек) заболеваний [1–3].

Несмотря на то, что блокаторы ангиотензин II-рецепторов (БРА) хорошо зарекомендовали себя в лечении АГ, только у одной трети пациентов на долговременной основе удаётся достичь целевого уровня снижения артериального давления на фоне терапии [4]. Генетический полиморфизм частично объясняет вариабельность ответа и причины аномального ответа организма пациента на антигипертензивные препараты.

С точки зрения фармакогенетики на эффективность и безопасность терапии БРА могут оказывать влияние полиморфизмы генов, кодирующих ферменты их биотрансформации (CYP2C9), а также полиморфизмы генов, кодирующих компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, таких как ген, кодирующий ангиотензиноген, ген, кодирующий альдостеронсинтазу, ген, кодирующий рецептор АТ-II, ген, кодирующий АПФ.

Ирбесартан является одним из самых эффективных БРА, так как сочетает в себе высокую эффективность, сопоставимую с эффективностью ингибиторов АПФ, переносимость, сопоставимую с плацебо и доказанное органопротективное действие. Фармакодинамика ирбесартана определяется его фармакокинетическими показателями, так его биодоступность выше, чем у других БРА, и варьирует в пределах от 60 до 80 %, а объём распределения уступает только эпросартану и колеблется в пределах 53–93 л. Изофермент цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9) является главным ферментом метаболизма ирбесартана и трансформирует его до неактивных метаболитов. Однонуклеотидные полиморфизмы в гене CYP2C9 приводят к экспрессии трёх важных вариантов: CYP2C9*1 (дикий тип), CYP2C9*2 и CYP2C9*3, причём последние два проявляют пониженную каталитическую активность по сравнению с диким типом.

Цель

Оптимизация фармакотерапии блокаторами рецепторов ангиотензина II пациентов с АГ путём персонализации режима дозирования на основании генотипирования по полиморфным маркёрам CYP2C9.

Материалы и методы

Материалом для исследования явились образцы ДНК, клинико-анамнестические и инструментальные данные 64 пациентов с артериальной гипертензией I–II степени, которые получали гипотензивную терапию ирбесартаном в течение 28 дней и более в качестве моно- или комбинированной терапии. Для генотипирования у пациентов с АГ, получающих терапию ирбесартаном, отбирали 5 мл венозной крови в вакуумные пробирки с реактивом ЭДТА, после чего проводили выделение ДНК из лейкоцитов крови с использованием набора научно-производственной фирмы «Синтол». Носительство следующих однонуклеотидных полиморфизмов (SNP): CYP2C9*2 (C430T; Arg144Cys), CYP2C9*3 (A1075C; Ile359Leu) изучали методом Real-Time PCR на амплификаторе RealTime CFX96 Touch (Bio-Rad Laboratories, Inc., USA) с применением соответствующих коммерческих наборов («Синтол», Москва). Программа включала предварительную денатурацию при 95 °С в течение 3 минут, затем 40 циклов: денатурация при 95 °С в течение 15 секунд, отжиг при 63 °С в течение 40 минут [5].

Результаты

Была изучена распространённость генотипов по полиморфизмам гена CYP2C9 у пациентов с артериальной гипертензией I–II степени, получающих ирбесартан, находящихся на стационарном лечении в кардиологическом отделении многопрофильного стационара г. Москвы. По CYP2C9 показано, что из 64 исследуемых пациентов 42 (65,6 %) являлись носителями CYP2C9*1/*1 генотипа (экстенсивные метаболизаторы), в 20 (31,3 %) случаях пациенты оказались носителями гетерозиготных генотипов CYP2C9*1/*2 или CYP2C9*1/*3 (промежуточные метаболизаторы). В подгруппу слабых метаболизаторов вошли 2 пациента (3,2 %) с генотипами CYP2C9*2/*2 и CYP2C9*2/*3. Необходимо отметить, что нами не было выявлено ни одного носителя CYP2C9*3 аллеля в гомозиготном состоянии.

Определяли влияние генотипа по CYP2C9 на эффективность антигипертензивной терапии ирбесартаном. Снижение диастолического артериального давление (ДАД) различалось в зависимости от генотипа по CYP2C9 в группе ирбесартана: снижение ДАД у пациентов с генотипом CYP2C9*1/*1 составило 7,5 %, у больных с генотипом CYP2C9*1/*2 — 14,4 %, а у носителей генотипов CYP2C9*2/*2 и CYP2C9*2/*3 снижение достигло 18,6 и 19,2 %, соответственно. Аналогичная картина была характерна и для систолического АД (САД).

Заключение

В настоящее время выполнено небольшое число исследований, посвящённых изучению влияния полиморфизма гена CYP2C9 на фармакокинетику и эффективность ирбесартана, результаты их остаются противоречивыми и ограничены объёмом и неоднородностью выборки пациентов, принадлежностью к определённой популяции.

По полученным данным проведённого нами исследования частоты аллельных вариантов гена CYP2C9 в популяции г. Москвы составили 81,2 % (CYP2C9*1), 8,6 % (CYP2C9*2) и 10,2 % (CYP2C9*3). Гипотензивная терапия ирбесартаном АГ I–II степени эффективнее достигала уровня целевого АД у носителей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 аллелей и не требовала коррекции дозы препарата.