Влияние генетического полиморфизма CYP2D6 на стационарные концентрации венлафаксина и О-десметилвенлафаксина у пациентов с депрессивными расстройствами

Введение

Венлафаксин (ВЛФ) — наиболее широко назначаемый антидепрессант из группы ингибиторов обратного захвата моноаминов (серотонина, норадреналина и, в меньшей степени, дофамина). ВЛФ метаболизируется в активный метаболит О-десметилвенлафаксин (ОДВ), посредством изоформы цитохрома Р450 2D6. Выраженный полиморфизм соответствующего гена обусловливает вариабельность активности этого изофермента между пациентами и, соответственно, большой разброс уровней ВЛФ и ОДВ в крови. Суммарный терапевтический диапазон ВЛФ с активным метаболитом составляет 100–400 нг/мл. Известно, что более высокие концентрации антидепрессантов, обычно характерные для сниженного метаболизма по CYP2D6 [1], ассоциированы с большей частотой и степенью выраженности побочных реакций. К медленным метаболизаторам (poor metabolizers — PM) относят гомозиготных носителей двух дефектных аллелей, гетерозиготы с одним дефектным аллелем составляют промежуточный тип (intermediate metabolizers — IM), а носители 2 функциональных аллелей являются интенсивными метаболизаторами (extensive metabolizers — EM). Среди аллелей медленного метаболизма в России выделяют cyp2d6*4, cyp2d6*2 и cyp2d6*6. Вариант cyp2d6*4 является самым распространённым с долей носительства около 30 % населения страны. В нашем исследовании для повышения эффективности и индивидуализации лечения ВЛФ пациентов с большим депрессивным эпизодом, выполняли терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) [2] с генотипированием cyp2d6.

Цель

Определение наблюдений, выходящих за пределы референсного диапазона; оценка частот разных типов метаболизма по CYP2D6 и их связь; изучение влияния генотипа cyp2d6 на стационарную нормированную на дозу концентрацию (C/D) ВЛФ, ОДВ, их суммарную антидепрессивную фракцию (АМ), а также на отношение метаболита к исходному веществу (MPR); определение перспектив фенотипического определения активности цитохрома 2D6 по данным ТЛМ венлафаксина и О-десметилвенлафаксина.

Материалы и методы

Исследуемую популяцию составили стационарные пациенты с депрессивными расстройствами, получавшими ВЛФ.

Образцы крови брали на 14-й и 28-й день лечения на уровне остаточных (C_min), непосредственно перед приёмом очередной дозы, а также условно пиковых концентраций (C_max) — через 3–4 часа после приёма ВЛФ.

Количественное определение проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией. Генотипирование проводили с использованием ДНК периферических лимфоцитов путём полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Аликвоты для генотипирования хранили при температуре –80 °С.

Для анализа уровни концентрации нормировали на суточную дозу. Описательные статистики данных представлены как «медиана (разброс)». Сравнение независимых выборок проводили с помощью критерия Манна–Уитни.

Сбор и подготовку данных регистрировали в MS Office Excel, статистический анализ выполняли в программах SPSS v24 и NCSS v 2022.

Результаты

Результаты получены для 44 пациентов. Средняя суточная доза ВЛФ составила 98,7±66,8 мг.

Остаточные уровни AM составляли 350 (39–1034) нг/мл и находились выше терапевтического диапазона в 11,36 % наблюдений, ниже — в 27,27 % измерений. Пиковые уровни AM составили 413 (30–1123) нг/мл.

Медиана и разброс C/D (в нг/мл/мг) составили 0,97 (0,06–17,55) и 1,92 (0,06–17,55) у ВЛФ; 1,83 (0,51–12,24) и 2,51 (0,51–12,24) — у ОДВ; 2,85 (0,88–18,27) и 4,33 (0,88–18,27) — для AM для минимальных и пиковых уровней, соответственно.

При генотипировании для CYP2D6 был обнаружен генотип G/G (полнофункциональные аллели, EM) у 26 пациентов, а также генотип G/A у 18 пациентов (PM, с заменой гуанина на аденин в 1846 нуклеотидной паре, 1846G>A, замедленный метаболизм).

Замедленный метаболизм был связан с более высоким C/D ВЛФ для остаточных и пиковых концентраций (р = 0,002 и 0,019, соответственно), пиковые уровни ОДВ при этом были ниже (р = 0,025). Отношение MPR как для пиковых, так и для минимальных концентраций было ниже у IM-метаболизаторов. Медианы и квартили (1-й и 3-й) для MPR составили у IM 1,10 [ 0,76; 1,60], у EM – 3,52 [ 1,61; 8,54] на уровне остаточных концентраций, а на пиковых значениях были следующими: для IM – 0,81 [ 0,48; 0,96], для EM – 2,61 [ 1,47; 4,21]. Для прочих величин статистически достоверных различий обнаружено не было.

Логистическая регрессия показала предсказательную важность MPR для дифференцировки генотипов IM и EM, измеренного на уровне остаточных концентраций (0,014, тест Вальда). Однако ROC-анализ не предоставил возможности использовать этот параметр как бинарный классификатор для фенотипирования активности цитохрома 2D6. Это говорит о влиянии неучтенных факторов на величину MPR. Результаты согласуются с данными литературы.

Заключение

Получены предварительные результаты ТЛМ и генотипирования CYP2D6. Аллель CYP2D6*4, распространённый среди россиян, является важным предиктором для определения межиндивидуальных различий в уровнях ВЛФ и его активного метаболита. При приёме ВЛФ при проведении ТЛМ рекомендовано совместное выполнение генотипирования CYP2D6.