Персонифицированный подход к амбулаторному наблюдению гинекологами пациенток, принимающих тамоксифен

Введение

Эндокринная терапия, например, тамоксифеном или ингибиторами ароматазы, — стандартный метод лечения женщин с ER-положительным раком молочной железы (РМЖ). Несмотря на проводимую терапию, примерно у 30 % пациентов с РМЖ будет рецидив заболевания в течение 15 лет после лечения, что указывает на широкую вариабельность клинического ответа на лечение тамоксифеном. Фармакогеномика может сыграть важную роль в оптимизации адъювантной терапии на основе тамоксифена. Различия в генах, кодирующих фермент CYP2D6 и другие ферменты, также могут быть основными факторами предрасположенности к возникновению побочных эффектов при приёме тамоксифена [1], что в свою очередь, приведёт к снижению приверженности пациенток к терапии.

В работе представлены результаты проспективного фармакогенетического когортного исследования, целью которого был анализ нежелательных лекарственных реакций тамоксифена в адъювантном режиме у пациенток с РМЖ во взаимосвязи с носительством генетических полиморфизмов генов, кодирующих ферменты цитохромной системы Р450 и белки-транспортеры лекарственных средств.

Цель

Провести анализ клинических проявлений осложнений эндокринотерапии тамоксифеном в адъювантном режиме и оценить взаимосвязи носительства генетических полиморфизмов генов, кодирующих ферменты системы цитохрома Р450 и белки-транспортеры лекарственных средств, с развитием нежелательных явлений у пациенток с РМЖ.

Материалы и методы

Женщины (n = 120) с люминальным РМЖ I–III стадии, принимающие тамоксифен (ТАМ) в адъювантном режиме, исследованы на наличие полиморфизмов генов CYP2D6, CYP2C, CYP3A: CYP2D6*4, CYP3A5*3, CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3, а также полиморфного маркера гена ABCB1 (С3435Т), кодирующего транспортный белок Р-гликопротеина. Аллельные варианты определялись с помощью метода полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в НИЦ ФГБОУ ДПО РМАНПО. Материал исследования — буккальный эпителий (двукратный забор), взятый после подписания информированного согласия.

Результаты

Обнаруженные у пациенток с РМЖ на адъювантной терапии ТАМ достоверные прямые корреляционные связи, а именно: 1) возникновение приливов с набором массы тела на фоне приёма ТАМ, гиперплазией эндометрия и лучевой терапией в анамнезе (р = 0,014; 0,037 и 0,021, соответственно); 2) боли в костях достоверно чаще встречались у пациенток в менопаузе, пациенток более старшего возраста, с приливами, диспепсией и астенией (р = 0,021; 0,038; 0,018; <0,001 и <0,001, соответственно); 3) у пациенток с диспепсией достоверно чаще отмечался набор массы тела на фоне приёма ТАМ, а также сильные и очень сильные приливы и боли в костях (р = 0,001; 0,036 и 0,001, соответственно); 4) гиперплазия эндометрия достоверно чаще была обнаружена у пациенток с приливами, аномальными маточными кровотечениями и астенией (р = 0,037; <0,001 и 0,008, соответственно); 5) возникновение аномальных маточных кровотечений коррелировало с М-эхо, гиперплазией эндометрия, сильными и очень сильными приливами, а также астенией (р < 0,001; <0,001; 0,005 и 0,034, соответственно); — на наш взгляд, лишь подтверждают фармакодинамические эффекты ТАМ на эндокринную систему женщины, что может служить косвенным признаком достаточной концентрации препарата в плазме крови либо высокой приверженности пациенток с РМЖ к терапии тамоксифеном. Полученные нами данные свидетельствуют, что выявление TC аллеля гена ABCB1 (C3435T) ассоциируется со снижением вероятности развития приливов и болей в костях при приёме ТАМ (p = 0,001 и 0,009, соответственно), в то время как TT аллель ассоциируется с повышенным риском развития диспепсии (p = 0,013), подтверждаются ранее проведёнными исследованиями. По данным литературы, пациентам с гетерозиготным генотипом ABCB1 необходимо более тщательное динамическое наблюдение. Так, в исследовании Sensorn I c соавт. 2016 г. было продемонстрировано, что эта группа пациентов имеет более высокий риск рецидива РМЖ в течение жизни за счёт того, что полиморфизмы ABCC2 и ABCB1 независимо связаны с метастазированием в кости [2].

Выявленный нами факт о том, что аллель GG гена CYP2D6_4 (G1846A), характерный для фенотипа «быстрых метаболизаторов», ассоциируется с риском развития приливов (р < 0,001), болей в костях (p = 0,002), диспепсии (p = 0,006) при приёме тамоксифена, в то время как наличие GA аллеля того же гена, характерного для фенотипа «промежуточного метаболизатора», снижает вероятность развития приливов (р < 0,001), болей в костях (p = 0,002), диспепсии (p = 0,006), также находит подтверждение в научной литературе. Полученные нами данные согласуются с результатами работы Irvin WJr с соавт., продемонстрировавших более высокие уровни концентрации эндоксифена в начале исследования в группе быстрых метаболизаторов, чем в группах промежуточных и медленных метаболизаторов (p < 0,001) [3].

Полученные нами результаты, касающиеся обнаружения СT аллеля гена CYP2C9*2 (С430Т) со значимыми ассоциациями с развитием диспепсии (p = 0,013), в то время как выявление СС аллеля снижает риск развития диспепсии (p = 0,015), а также обнаружение AA аллеля гена CYP2C9*3 (А1075С) со значимыми ассоциациями с повышенным риском развития болей в костях (p = 0,008), астении (p = 0,03), в тоже время выявление AC аллеля CYP2C9*3 (А1075С) снижает вероятность развития болей в костях (p = 0,008) или астении (p = 0,03) при приёме ТАМ, согласуются с литературными данными.

Обнаруженные нами данные о том, что GG аллель гена CYP3A5 CC(A6986G) ассоциируется со снижением риска развития болей в костях при приёме тамоксифена (p = 0,02), но реже встречается у пациенток с приливами (р < 0,001), а АА или GA аллели CYP3A5 CC(A6986G) статистически значимо повышают риск развития диспепсии, чем при носительстве GG аллели (p = 0,06; p = 0,15 и р < 0,001, соответственно), согласуются с данными других исследований, по результатам которых также наблюдалось некоторое снижение концентрации эндоксифена в плазме у гомозигот по CYP3A5*3 относительно пациентов, имеющих хотя бы одну активную аллель CYP3A5*1 [4].

Заключение

С имплементацией генетического тестирования исследованных полиморфизмов в рутинную клиническую практику онкологов, назначающих тамоксифен, и гинекологов, наблюдающих амбулаторно пациенток с РМЖ, получающих эндокринотерапию в адъювантном режиме, появится возможность более эффективной и безопасной фармакотерапии.