Preview

Фармакогенетика и фармакогеномика

Расширенный поиск

Персонифицированный подход к амбулаторному наблюдению гинекологами пациенток, принимающих тамоксифен

https://doi.org/10.37489/2588-0527-2022-2-13-14

Содержание

Перейти к:

Аннотация

Цель. Провести анализ клинических проявлений осложнений эндокринотерапии тамоксифеном в адъювантном режиме и оценить взаимосвязи носительства генетических полиморфизмов генов, кодирующих ферменты системы цитохрома Р450 и белки-транспортеры лекарственных средств, с развитием нежелательных явлений у пациенток с РМЖ.

Для цитирования:


Голубенко О.Е., Савельева М.И., Созаева Ж.А., Поддубная И.В., Коренная В.В. Персонифицированный подход к амбулаторному наблюдению гинекологами пациенток, принимающих тамоксифен. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2022;(2):13-14. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2022-2-13-14

Введение

Эндокринная терапия, например, тамоксифеном или ингибиторами ароматазы, — стандартный метод лечения женщин с ER-положительным раком молочной железы (РМЖ). Несмотря на проводимую терапию, примерно у 30 % пациентов с РМЖ будет рецидив заболевания в течение 15 лет после лечения, что указывает на широкую вариабельность клинического ответа на лечение тамоксифеном. Фармакогеномика может сыграть важную роль в оптимизации адъювантной терапии на основе тамоксифена. Различия в генах, кодирующих фермент CYP2D6 и другие ферменты, также могут быть основными факторами предрасположенности к возникновению побочных эффектов при приёме тамоксифена [1], что в свою очередь, приведёт к снижению приверженности пациенток к терапии.

В работе представлены результаты проспективного фармакогенетического когортного исследования, целью которого был анализ нежелательных лекарственных реакций тамоксифена в адъювантном режиме у пациенток с РМЖ во взаимосвязи с носительством генетических полиморфизмов генов, кодирующих ферменты цитохромной системы Р450 и белки-транспортеры лекарственных средств.

Цель

Провести анализ клинических проявлений осложнений эндокринотерапии тамоксифеном в адъювантном режиме и оценить взаимосвязи носительства генетических полиморфизмов генов, кодирующих ферменты системы цитохрома Р450 и белки-транспортеры лекарственных средств, с развитием нежелательных явлений у пациенток с РМЖ.

Материалы и методы

Женщины (n = 120) с люминальным РМЖ I–III стадии, принимающие тамоксифен (ТАМ) в адъювантном режиме, исследованы на наличие полиморфизмов генов CYP2D6, CYP2C, CYP3A: CYP2D6*4, CYP3A5*3, CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3, а также полиморфного маркера гена ABCB1 (С3435Т), кодирующего транспортный белок Р-гликопротеина. Аллельные варианты определялись с помощью метода полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в НИЦ ФГБОУ ДПО РМАНПО. Материал исследования — буккальный эпителий (двукратный забор), взятый после подписания информированного согласия.

Результаты

Обнаруженные у пациенток с РМЖ на адъювантной терапии ТАМ достоверные прямые корреляционные связи, а именно: 1) возникновение приливов с набором массы тела на фоне приёма ТАМ, гиперплазией эндометрия и лучевой терапией в анамнезе (р = 0,014; 0,037 и 0,021, соответственно); 2) боли в костях достоверно чаще встречались у пациенток в менопаузе, пациенток более старшего возраста, с приливами, диспепсией и астенией (р = 0,021; 0,038; 0,018; <0,001 и <0,001, соответственно); 3) у пациенток с диспепсией достоверно чаще отмечался набор массы тела на фоне приёма ТАМ, а также сильные и очень сильные приливы и боли в костях (р = 0,001; 0,036 и 0,001, соответственно); 4) гиперплазия эндометрия достоверно чаще была обнаружена у пациенток с приливами, аномальными маточными кровотечениями и астенией (р = 0,037; <0,001 и 0,008, соответственно); 5) возникновение аномальных маточных кровотечений коррелировало с М-эхо, гиперплазией эндометрия, сильными и очень сильными приливами, а также астенией (р < 0,001; <0,001; 0,005 и 0,034, соответственно); — на наш взгляд, лишь подтверждают фармакодинамические эффекты ТАМ на эндокринную систему женщины, что может служить косвенным признаком достаточной концентрации препарата в плазме крови либо высокой приверженности пациенток с РМЖ к терапии тамоксифеном. Полученные нами данные свидетельствуют, что выявление TC аллеля гена ABCB1 (C3435T) ассоциируется со снижением вероятности развития приливов и болей в костях при приёме ТАМ (p = 0,001 и 0,009, соответственно), в то время как TT аллель ассоциируется с повышенным риском развития диспепсии (p = 0,013), подтверждаются ранее проведёнными исследованиями. По данным литературы, пациентам с гетерозиготным генотипом ABCB1 необходимо более тщательное динамическое наблюдение. Так, в исследовании Sensorn I c соавт. 2016 г. было продемонстрировано, что эта группа пациентов имеет более высокий риск рецидива РМЖ в течение жизни за счёт того, что полиморфизмы ABCC2 и ABCB1 независимо связаны с метастазированием в кости [2].

Выявленный нами факт о том, что аллель GG гена CYP2D6_4 (G1846A), характерный для фенотипа «быстрых метаболизаторов», ассоциируется с риском развития приливов (р < 0,001), болей в костях (p = 0,002), диспепсии (p = 0,006) при приёме тамоксифена, в то время как наличие GA аллеля того же гена, характерного для фенотипа «промежуточного метаболизатора», снижает вероятность развития приливов (р < 0,001), болей в костях (p = 0,002), диспепсии (p = 0,006), также находит подтверждение в научной литературе. Полученные нами данные согласуются с результатами работы Irvin WJr с соавт., продемонстрировавших более высокие уровни концентрации эндоксифена в начале исследования в группе быстрых метаболизаторов, чем в группах промежуточных и медленных метаболизаторов (p < 0,001) [3].

Полученные нами результаты, касающиеся обнаружения СT аллеля гена CYP2C9*2 (С430Т) со значимыми ассоциациями с развитием диспепсии (p = 0,013), в то время как выявление СС аллеля снижает риск развития диспепсии (p = 0,015), а также обнаружение AA аллеля гена CYP2C9*3 (А1075С) со значимыми ассоциациями с повышенным риском развития болей в костях (p = 0,008), астении (p = 0,03), в тоже время выявление AC аллеля CYP2C9*3 (А1075С) снижает вероятность развития болей в костях (p = 0,008) или астении (p = 0,03) при приёме ТАМ, согласуются с литературными данными.

Обнаруженные нами данные о том, что GG аллель гена CYP3A5 CC(A6986G) ассоциируется со снижением риска развития болей в костях при приёме тамоксифена (p = 0,02), но реже встречается у пациенток с приливами (р < 0,001), а АА или GA аллели CYP3A5 CC(A6986G) статистически значимо повышают риск развития диспепсии, чем при носительстве GG аллели (p = 0,06; p = 0,15 и р < 0,001, соответственно), согласуются с данными других исследований, по результатам которых также наблюдалось некоторое снижение концентрации эндоксифена в плазме у гомозигот по CYP3A5*3 относительно пациентов, имеющих хотя бы одну активную аллель CYP3A5*1 [4].

Заключение

С имплементацией генетического тестирования исследованных полиморфизмов в рутинную клиническую практику онкологов, назначающих тамоксифен, и гинекологов, наблюдающих амбулаторно пациенток с РМЖ, получающих эндокринотерапию в адъювантном режиме, появится возможность более эффективной и безопасной фармакотерапии.

Список литературы

1. Joffe H, Deckersbach T, Lin NU, et al. Metabolic activity in the insular cortex and hypothalamus predicts hot flashes: an FDG-PET study. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep;97(9):3207–3215. DOI: 10.1210/jc.2012-1413.

2. Sensorn I, Sukasem C, Sirachainan E, et al. ABCB1 and ABCC2 and the risk of distant metastasis in Thai breast cancer patients treated with tamoxifen. Onco Targets Ther. 2016 Apr 12;9:2121–2129. DOI: 10.2147/OTT.S100905.

3. Irvin WJ Jr, Walko CM, Weck KE, et al. Genotype-guided tamoxifen dosing increases active metabolite exposure in women with reduced CYP2D6 metabolism: a multicenter study. J Clin Oncol. 2011 Aug 20;29(24):3232-3239. DOI: 10.1200/JCO.2010.31.4427.

4. Khan BA, Robinson R, Fohner AE, et al. Cytochrome P450 Genetic Variation Associated with Tamoxifen Biotransformation in American Indian and Alaska Native People. Clin Transl Sci. 2018 May;11(3):312–321. DOI: 10.1111/cts.12542.


Об авторах

О. Е. Голубенко
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Москва



М. И. Савельева
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Ярославль



Ж. А. Созаева
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Москва



И. В. Поддубная
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Москва



В. В. Коренная
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Москва



Рецензия

Для цитирования:


Голубенко О.Е., Савельева М.И., Созаева Ж.А., Поддубная И.В., Коренная В.В. Персонифицированный подход к амбулаторному наблюдению гинекологами пациенток, принимающих тамоксифен. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2022;(2):13-14. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2022-2-13-14

Просмотров: 160


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2686-8849 (Print)
ISSN 2588-0527 (Online)