Фармакогенетика варфарина и клопидогрела по данным реестра пациентов Уральского федерального округа

Введение

Актуальной проблемой современной медицины является неэффективность стандартизированных схем антитромботической терапии у некоторых пациентов с развитием рецидивирующих тромбозов или кровотечений. В большинстве случаев, это связано с резистентностью либо с повышенной чувствительностью пациента к определённым антитромботическим препаратам. Перспективным направлением для оптимизации антитромботической терапии у пациентов является фармакогенетическое типирование, учитывающее сочетанную патологию, а также приём других лекарственных препаратов.

Ряд зарубежных исследователей продемонстрировали, что полиморфизм АВСВ1 С3435Т и полиморфный генотип 1*/2*, 1*/3*, 2*/2*, 2*/3*, 3*/3* CYP2C19 ассоциированы с замедлением трансформации клопидогрела, а следовательно высоким риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (повторных инфарктов миокарда, тромбозов стента и летальных исходов). Полиморфный генотип 1*/17* и 17*/17* CYP2C19, кодирующий образование фермента с усиленной функцией, способствует ускорению метаболизма клопидогрела и соответственно увеличивает риск геморрагических осложнений [1]. Для подбора дозы варфарина наибольшее значение имеет полиморфизмы в двух генах VKORC1 и CYP2C9. Существуют два основных гаплотипа VKORC1: низко-дозовый гаплотип группы А и высоко-дозовый гаплотип группы В [1, 2]. Согласно некоторым исследованиям при полиморфизме гена CYP2C9*3 снижен клиренс S-варфарина, соответственно у данной категории пациентов повышен риск кровотечений и требуется снижение суточной дозы варфарина [3].

Однако результаты метаанализов, выполненных на европейской и американской популяциях некорректно экстраполировать на российскую популяцию. Для оптимизации антитромботической терапии и персонализированного подхода требуется проведение фармакогенетических исследований непосредственно на Российской популяции.

Цель

Провести анализ полиморфизма генов, ассоциированных с высокой чувствительностью и резистентностью к антитромботической терапии варфарином и клопидогрелем, у пациентов Уральского Федерального округа.

Материалы и методы

За период с 2013 года по 2021 год в центре Персонализированной медицины Клиники ЮУГМУ (г. Челябинск) для оптимизации антитромботической терапии фармакогенетическое типирование с подбором индивидуальной дозы варфарина выполнено 164 пациентам, фармакогенетическое тестирование чувствительности к клопидогрелу — 356 пациентам.

На основании данных фармакогенетического типирования создан реестр фармакогенетики варфарина и клопидогрела по Уральскому Федеральному округу, включающий в настоящее время 520 человек. Все пациенты, включённые в реестр, являются коренными жителями Уральского Федерального округа.

Фармакогенетическое типирование на подбор дозы варфарина проводилось согласно рекомендациям Международного консорциума фармакогенетики варфарина [1, 4]. У пациентов определяли полиморфизм генов CYP2C9*2, CYP2C9*3, VKORC1, CYP4F2.

При фармакогенетическом тестировании чувствительности к клопидогрелу выявлялись замены одиночных нуклеотидов SNPs в генах, кодирующих ферменты АВСВ1 и CYP2C19 [1].

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Office Excel.

Результаты

В группе пациентов, которым проведено фармакогенетическое типирование на подбор дозы варфарина, средний возраст пациентов составил 64±11,6 лет. По половому составу: мужчин — 69 чел. (42,1 %), женщин — 95 чел. (57,9 %). Полиморфизм CYP2C9*2 встречался у 31 чел. (18,9 %), при этом гетерозиготы СТ — 30 чел. (18,3 %), гомозиготы ТТ — 1 чел. (0,6 %). Полиморфизм CYP2C9*3 у 26 чел. (15,85 %) — все гетерозиготы АС. Полиморфизм VKORC1 встречался у 105 чел. (64,1 %), при этом гетерозиготы GA — 68 чел. (41,5 %), гомозиготы АА — 37 чел. (22,6 %). Гомозиготы VKORC1 GG встречались у 59 чел. (35,9 %). Полиморфизм CYP4F2 встречался всего в 61 случае (37,2 %), гетерозиготы СТ — 53 чел. (32,3 %), гомозиготы ТТ — 8 чел. (4,9 %). Аллели CYP2C9 1*/2* встречались в 15,3% случаев, CYP2C9 2*/3* — 2,4 % случаев, CYP2C9 1*/3* — 15,3 % случаев.

В группе пациентов, которым выполнено фармакогенетическое тестирование чувствительности к клопидогрелу, средний возраст пациентов составил 58±13 лет. По половому составу: мужчин — 162 чел. (45,5 %), женщин — 194 чел. (54,4 %). Полиморфизм АВСВ1 С3435Т встречался всего у 213 чел. (59,8 %) СТ у 126 чел. (35,4 %), ТТ — 87 чел. (24,4 %) и полиморфный генотип 1*/2* (44 чел. — 12,4 %), 1*/3* (3 чел. — 0,8 %), 2*/2* (9 чел. — 2,52 %), 2*/3*(0 чел.), 3*/3* (0 чел.) CYP2C19 ассоциированные с замедлением трансформации клопидогрела. Полиморфный генотип 1*/17* CYP2C19 встречался у 117 пациентов (32,8 %), 2*/17* CYP2C19 – 27 чел. (7,58 %), 3*/17* CYP2C19 — 2 чел. (0,56 %) и 17*/17* CYP2C19 у 20 чел. (5,6 %), кодирующие образование фермента с усиленной функцией.

Заключение

У пациентов Уральского федерального округа при анализе полиморфизма генов, участвующих в метаболизме варфарина, установлено, что часто встречаются полиморфные генотипы CYP2C9*2 СТ/ТТ, CYP2C9*3 АС, CYP4F2 СТ/ТТ. Равномерно распределились гаплотипы VKORC1. Таким образом, у 58,5 % пациентов фармакогенетического реестра Уральского федерального округа выявлены генетические нарушения чувствительности к варфарину (резистентность или повышенная чувствительность).

При анализе чувствительности к клопидогрелу у пациентов Уральского федерального округа установлено, что у 38,5 % имеется повышенная чувствительность к клопидогрелу, а снижение чувствительности к данному препарату может наблюдаться у 59,8 % пациентов.

На основании проведённого анализа показано, что у пациентов Уральского федерального округа наблюдается высокая частота встречаемости полиморфизма генов, отвечающих за метаболизм антитромботических препаратов. Необходимо продолжение исследований в данном направлении, создание реестра фармакогенетики с составлением фармакогенетического паспорта пациентов, что позволит использовать персонализированный подход при назначении лекарственной терапии.