Ассоциация полиморфизма C3435T и риска развития неблагоприятных реакций при фармакотерапии доксорубицином у пациенток с раком молочной железы

Введение

Рак молочной железы занимает первое место среди всех онкологических заболеваний у женщин и является самой частой причиной смертей, связанных с появлением злокачественных опухолей [1]. Лечение рака молочной железы включает в себя несколько этапов, среди которых неоадъювантная терапия; оперативное вмешательство; лучевая, адъювантная терапия и гормональная терапия. В рамках химиотерапии злокачественных новообразований молочной железы возможны комбинации либо двух и более химиотерапевтических препаратов, либо сочетание химиотерапевтического препарата и гормональной или иммунотерапии [2]. Согласно актуальным клиническим рекомендациям, одним из компонентов адъювантной терапии является доксорубицин. Препараты антрациклинового ряда обладают рядом нежелательных реакций, среди которых выделяют миелосупрессию, диспептические явления, изъязвления желудочно-кишечного тракта, алопецию. Самым тяжёлым осложнением терапии антрациклинами является кардиотоксичность [3]. Считается, что возникновение кардиотоксичности обусловлено кумулятивной дозой доксорубицина 400–700 мг/м² у взрослых и 300 мг/м² у детей [4]. В процессе метаболизма доксорубицина участвует ряд белков, среди которых P-гликопротеин, в отношении которого доксорубицин является субстратом. Следовательно, метаболизм данного лекарственного средства зависит от полиморфизма генов, кодирующих Р-гликопротеин и обусловливающих функционирование данного белка.

Цель

Изучение наличия ассоциации между полиморфизмом C3435T и риском развития неблагоприятных реакций при фармакотерапии доксорубицином у пациенток с раком молочной железы

Материалы и методы

В исследование включены 47 пациенток с подтверждённым диагнозом рака молочной железы, которым было показано проведение химиотерапии в режиме AC (доксорубицин+циклофосфамид). Образцы крови для генотипирования были получены перед началом курса химиотерапии. Исследовались генотипы C3435T (CC, CT, TT). С целью выявления нарушений ритма сердца, как признака острой кардиотоксичности, пациенткам проводилось 12-канальное суточное холтеровское мониторирование. Через 3 месяца после включения в исследование пациенткам проводилось ультразвуковое исследование сердца для выявления снижения фракции левого желудочка как признака ранней хронической кардиотоксичности доксорубицина. Статистический анализ проводился между группами пациенток-носительниц генотипов CC и CT (группа CC+CT), и TT (группа ТТ).

Результаты

Среди 47 пациенток у 23 выявлен генотип CT (48,9 %), у 7 — генотип CC (14,9 %), у 17 — генотип TT (36,2 %). Нежелательные лекарственные реакции были зарегистрированы у 28 пациенток (59,6 %), среди которых алопеция (N = 19, 40,4 %), тошнота (N = 16, 34,0 %), лейкопения (N = 13, 27,7 %), нейтропения (N = 12, 25,5 %), анемия (N = 4, 8,5 %), лимфопения (N = 4, 8,5 %). У 7 пациенток зарегистрированы признаки ранней кардиотоксичности (14,9 %): синусовая тахикардия (N = 5, 10,6 %), фибрилляция предсердий (N = 1, 2,1 %), гипертрофия левого желудочка (N = 2, 4,3 %). Среди пациенток с генотипом ТТ у 14 наблюдались нежелательные лекарственные реакции (82,4 %). Из них у 3 пациенток развилась кардиотоксичность (17,6 %). При этом среди группы CC+CT нежелательные лекарственные реакции наблюдались у 14 пациенток (46,67 %), в частности, кардиотоксичность наблюдалась среди 4 пациенток (13,3 %). Путём расчёта относительного риска установлена ассоциация между вероятностью наступления нежелательных реакций доксорубицина и носительством 3435 TT (ОР = 1,765; 95 % ДИ 1,135–2,744). Был рассчитан относительный риск развития кардиотоксичности у носителей 3435 TT (ОР = 1,324; 95 % ДИ 0,335–5,228).

Заключение

Результаты статистического анализа в исследованной выборке показали, что носительство генотипа 3435 TT при проведении фармакотерапии доксорубицином повышает риск развития нежелательных реакций в виде кожной токсичности (алопеции), гастроинтестинальной токсичности (тошноты), гематотоксичности (анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения). Ассоциация между носительством генотипа 3435 TT и вероятностью возникновения кардиотоксичности несущественная.