Влияние гена рецептора аденозина A2AR на риск развития двигательных осложнений длительной леводопа-терапии (моторных флуктуаций и дискинезий) у пациентов с болезнью Паркинсона

Введение

Длительное лечение болезни Паркинсона (БП) препаратами леводопы (ЛД) часто связано с развитием двигательных осложнений — моторных флуктуаций (истощения конца дозы) и леводопа-индуцированных дискинезий (ЛИД). Различия во времени и выраженности их развитии у разных пациентов предполагают наличие сложного патогенеза, включающего в себя и генетические факторы. Доклинические исследования показали, что антагонисты аденозин-A2A-рецепторов эффективны в уменьшении выраженности двигательных симптомов БП [1]. Ген ADORA2A (22q11.23), кодирующий белок рецептора аденозина A2AR, экспрессируется в стриатуме и отрицательно влияет на активность рецептора дофамина D2(DRD2), являющегося основным сайтом связывания дофамина в нитростриатуме [2]. Показано, что генотипы rs2298383*CT и rs3761422*CC гена ADORA2 связаны с развитием дискинезий при БП [3], в то же время получены и противоположные результаты [4].

Цель

Целью нашего исследования является изучения влияния гена рецептора аденозина A2AR на риск развития леводопа-индуцированных дискинезий и моторных флуктуаций у пациентов с болезнью Паркинсона.

Материалы и методы

В исследование было включено 662 пациента с ненаследственной БП и 624 условно здоровых лица из контрольной группы. У 300 пациентов с БП, принимающих препараты леводопы более 1 года, проведена оценка двигательных осложнений ЛД-терапии. Генотипирование проведено по 23 ДНК-локусам генов дофаминергической, серотонинергической и глутаматергической систем, а также генов аномальной пластичности, которые могут быть факторами риска развития леводопа-индуцированных дискинезий.

Двигательные побочные эффекты ЛД-терапии выявлялись с помощью IVА (дискинезии) и IVB (флуктуации) частей шкалы MDS-UPDRS.

Анализ ассоциаций отдельных полиморфных маркеров с количественными показателями (наличие и выраженность двигательных побочных осложнений длительной ЛД-терапии) проводился с использованием многофакторного линейного регрессионного анализа (SPSS v. 22) и однофакторного дисперсионного анализа ANOVA. Поиск сочетаний аллелей/генотипов изученных полиморфных маркеров с ЛИД проводился с использованием метода Монте–Карло (программа APSampler). В качестве статистически значимых результатов принимали сочетания с p < 0,05 после применения FDR (процедура Бенджамина–Хочберга).

Результаты

По локусу rs3761422 гена ADORA2A проведено генотипирование у 662 пациентов с БП и у 624 индивидов контрольной группы. В выборке пациентов с БП частота аллеля *С составила 68,28 %, в контрольной группе — 66,67 %. Распределение частот генотипов в обеих выборках в соответствии с уравнением Харди–Вайнберга (Х² = 2,2632; p < 0,05 и Х² = 3,0325; p < 0,05).

По локусу rs 2298383 гена ADORA2A генотипирование проведено у 656 пациентов с БП и у 571 индивида контрольной группы. В выборке пациентов частота аллеля *Т составила 61,66 %, в контрольной группе — 62,1 %. Распределение частот генотипов в обеих выборках соответствовало равновесию Харди–Вайнберга (Х² = 0,849; p < 0,05 и Х² = 0,0527; p < 0,05, соответственно).

По распределению частот аллелей и генотипов данных локусов статистически значимых различий между выборками пациентов и контроля не выявлено (p > 0,05). Лекарственные дискинезии выявлены у 151 пациента с БП (50,33 %), средний балл по IVА части шкалы MDS-UPDRS составил 1,52±2,16. Среднее время появления ЛИД после начала приёма ЛД составило 1,66±2,78 лет. Моторные флуктуации были выявлены у 225 пациентов (75,0 %), средний балл по IVB MDS-UPDRS составил 3,0±2,79. Средний балл по всей IV части шкалы MDS-UPDRS — 6,04±4,76.

Проведённый нами односторонний дисперсионный анализ выявил статистически значимые результаты ассоциации полиморфного маркера rs3761422 гена ADORA2A с выраженностью моторных флуктуаций. Так, пациенты, гомозиготные по аллелю rs3761422*C, имели более высокие показатели по шкале IVB MDS-UPDRS по сравнению с пациентами гомозиготами по аллелю rs3761422*T (F = 3,831; p = 0,024).

С помощью алгоритма APSampler нами выявлено 3 значимых сочетания аллелей/генотипов, ассоциированных с развитием леводопа-индуцированных дискинезий, из которых одно ассоциировано с повышенным риском их развития — rs2298383*ADORA2A*T+rs3892097*CYP2D6*A+rs4680*COMT*A+rs1800532*TPH1*G (Pfdr = 0,005, OR = 7,41, 95 % CI = 2,15–25,63).

Многофакторный линейный регрессионный анализ, в котором в качестве предикторов мы использовали клинические данные, также показал статистически значимые результаты. Так, выраженность дискинезий по шкале IVA MDS-UPDRS коррелирует со временем появления ЛИД после начала приёма ЛД (Р = 1,1×10^–11, β = 0,31 95 % CI 0,23 – 0,4) и суточной эквивалентной дозой ЛД (p = 3,5×10^–5, β = 0,001 95 % CI 0,0005 – 0,001) cочетание rs2298383*ADORA2A*T+rs3892097*CYP2D6*A+rs4680*COMT*A+rs1800532*TPH1*G (p = 0,005, β = 1,36, 95 % CI = 0,42 – 2,31).

При анализе общей выраженности двигательных побочных эффектов длительной ЛД-терапии, согласно всей шкале IV MDS-UPDRS, обнаружена корреляция с общим стажем приёма препаратов ЛД (p = 0,015, β = 0,23, 95 % CI = 0,044–0,42), её эквивалентной дозой (p = 0,0001, β = 0,002, 95 % CI = 0,001 – 0,003) и скоростью развития ЛИД после начала приёма ЛД (p = 0,004, β = 0,37, 95 % CI = 0,12–0,61) сочетания rs2298383*ADORA2A*T+rs3892097*CYP2D6*A+ rs4680*COMT*A+ rs1800532*TPH1*G (p = 0,046, β = 1,59, 95 % CI = 0,03–3,16).

Заключение

Данное исследование выявляет возможное влияние потенциально интересного гена как фактора риска развития двигательных леводопа-индуцированных осложнений.