Полиморфизм генов, связанных с системой гемостаза у ребёнка раннего детского возраста при синдроме моя-моя (клиническое наблюдение)

Введение. Болезнь моя-моя — редкое хроническое прогрессирующее заболевание сосудов головного мозга, характеризующееся стенозом и/или окклюзией просвета внутричерепных сегментов внутренних сонных артерий, проксимальных сегментов передних и средних мозговых артерий вследствие утолщения интимы сосудов, которая приводит к формированию патологической коллатеральной сосудистой сети на основании головного мозга в виде ангиографического паттерна «облака дыма». При синдроме моя-моя установлена ассоциация с рядом заболеваний: атеросклероз, аутоиммунные заболевания, инфекции (менингит), болезнь Реклингхаузена, опухоли головного мозга, синдром Дауна, черепно-мозговая травма [1][2]. Описано несколько патогенетических механизмов синдрома моя-моя: генетически детерминированные аномалии строения стенки церебральных артерий, неспецифический артериит, рецидивирующий спазм сосудов, изменение проницаемости цереброваскулярного русла, апоптоз нейронов и др. Однако характер течения заболевания и рецидивирующие тромботические эпизоды заставляют задуматься о генетически обусловленных причинах системного тромбообразования, выявляемого у данных пациентов уже в детском возрасте [3]. Генетическая предрасположенность к инсульту опосредуется влиянием нескольких генов или их суммируемого эффекта. В этой связи особый интерес представляет анализ сочетаний, так называемых «ассоциаций», полиморфизмов двух или трёх генов факторов системы гемостаза.

Описание пациента. Пациентка К., 2 года 10 месяцев, поступила в неврологическое отделение с жалобами на слабость в нижних конечностях и правой руке, нарушение речи. Из анамнеза известно, что заболела остро в возрасте 1 года 11 месяцев, когда появилась головная боль без определённой локализации, слабость в правой руке. Через две недели отмечено нарушение речи. Ещё через месяц слабость в правой руке увеличилась и присоединилась слабость в нижних конечностях и левой руке; девочка утратила навыки сидения и ходьбы, развилась моторная афазия. Пациентка в тяжёлом состоянии госпитализирована в неврологический стационар, где заподозрен церебральный васкулит. Из анамнеза жизни известно, что родилась от матери, страдающей хронической герпетической инфекцией Herpes labialis. Развивалась по возрасту. Неврологический статус: нарушение речи по типу моторной афазии, сглажена левая носогубная складка, девиация языка влево, глубокий спастический трипарез с преобладанием в левой руке и правой ноге. Менингеальных симптомов не выявлено. Клинический анализ крови и мочи в норме. При люмбальной пункции воспалительных изменений обнаружено не было. Проведённое вирусологическое исследование ликвора методом м-РСК выявило антиген вируса герпеса 1-2 типа, цитомегаловирусной инфекции в разведении 1/38 и хламидии — 1/18, что послужило основанием для постановки диагноза церебрального васкулита.

Тип вмешательства. Ребёнку назначена этиотропная терапия. Однако на фоне начатого лечения в
стационаре развились серии фокальных эпилептических приступов с поворотом глаз вправо и клоническими сокращениями мышц правой руки, которые купировали вальпроевой кислотой.

С целью дальнейшего уточнения диагноза и выяснения этиопатогенетических механизмов проведено МРТ-исследование головного мозга. Обнаружены кистозно-глиозные изменения в глубоких отделах правой гемисферы. После консультации с нейрохирургом выполнено ангиографическое исследование сосудов головного мозга, которое позволило выявить окклюзию среднемозговых артерий, накапливающих контраст. Контрольное исследование головного мозга через 4 месяца от начала клинических проявлений заболевания выявило картину синдрома моя-моя с окклюзией средних мозговых артерий.

Сочетание нескольких полиморфных генов системы гемостаза при болезни моя-моя может свидетельствовать о высоком тромбогенном риске, а также тяжести заболевания и повышении вероятности развития повторных эпизодов ишемических атак. При генетическом исследовании системы гемостаза при болезни моя-моя выявлены полиморфизмы генов плазменно-коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, а также полиморфные варианты в гене фолатного цикла, ответственного за развитие гипергомоцистеинемии.

Учитывая тяжесть течения заболевания, пациентке К. проведено молекулярно-генетическое исследование 6 генов системы гемостаза, способствующих тромбофилическому состоянию. Выявлен неблагоприятный аллельный полиморфизм трёх генов: MTГФР (метилентетрагидрофалатредуктаза) — гетерозигота (СТ); фактора I фибриногена (FGB) — гетерозигота, замена G/A; ингибитора активатора плазминогенаPAI1 — гомозигота 4G/4G.

В коагулограмме: индекс АПТВ — 0,98 (N 0,8—1,1), фактор VIII, в % — 205, повышен (N 58—180), протромбиновый индекс по Квику — 83 % (N 86—100). Концентрация фибриногена — 2,44 г/л (N 1,8—4,0), тромбиновое время — 14,0 с (N 10—14). Сумма активных форм тромбоцитов — 32 %, существенно повышена (N 7,9—17,7), число тромбоцитов, вовлечённых в агрегаты 6,16 (N 2,1—6,5). Таким образом, у пациентки выявлена наследственная тромбофилия с верификацией неблагоприятного сочетания полиморфизма трёх генов в системе гемостаза. При лабораторном исследовании отклонения от нормы преимущественно затрагивают тромбоцитарное звено гемостаза.

Тип персонализации. Полученные данные о наличии наследственной тромбофилии, а также активации тромбоцитарного звена гемостаза послужили основанием для коррекции фармакотерапии и назначения комплексного лечения, помимо общепринятой терапии инсульта: фолиевой кислоты (1 мг/сутки), витаминов группы В, а также ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагреганта в соответствии с возрастом.

Изменения после персонализации. Динамика. На фоне проводимой терапии достигнута нормализация лабораторных показателей системы гемостаза и частичный регресс неврологической симптоматики.

Заключение. Продемонстрирован случай синдрома моя-моя у пациентки раннего детского возраста с генетически обусловленной предрасположенностью к тромботической патологии, клинически проявляющаяся острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу с формированием неврологической симптоматики. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности генотипирования и исследования состояния системы гемостаза с целью персонализации фармакотерапии.