Исследование влияния полиморфизма генов CYP3A5, CYP2B6 и NAT2 на эффективность лечения туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью

Введение. Лечение туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) — чрезвычайно сложный процесс, сопряжённый с низким показателем излечения и высокими показателями инвалидизации и смертности. Одной из возможных причин недостаточной эффективности лечения является индивидуальный фармакологический ответ пациента на противотуберкулёзные препараты (ПТП). Индивидуальный фармакологический ответ на лекарственные препараты зависит от целого ряда факторов, однако до 50 % неблагоприятных фармакологических ответов (развитие нежелательных реакций или недостаточная эффективность) зависят от генетических особенностей пациента [1][2][3]. Большинство ПТП метаболизируются в печени посредством ферментов системы биотрансформации, которые кодируются генами, полиморфизм которых определяет фармакокинетику, фармакодинамику и эффективность препарата [2][4].

Цель. Оценить эффективность лечения туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя в зависимости от генотипа пациента по генам системы биотрансформации ПТП.

Материалы и методы. Мы провели генотипирование 16 полиморфных локусов генов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов CYP3A5 (rs776746), CYP2Е1 (инсерционный полиморфизм), CYP2В6 (rs3745274), ABCB1 (rs1128503, rs2032582), CYP3A4 (rs4987161), CYP2D6 (rs3892097), CYP2C19 (rs4244285), NAT2 (rs1041983, rs1799930, rs1799931, rs1801280), SLCO1B1 (rs4149032, rs4149056), делеционный полиморфизм генов GSTM1 и GSTT1 у больных МЛУ-ТБ (N=250) и здоровых доноров (N=343) Республики Башкортостан.

Результаты. Обнаружены статистически значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов 5 изученных полиморфных локусов генов CYP3A5 (rs776746), CYP2B6 (rs3745274), NAT2 (rs1799930, rs1799931) и GSTM1. Носители рисковых аллелей указанных выше полиморфизмов имели существенно более высокий риск развития МЛУ-ТБ (р0,05). Далее мы провели сопоставление результатов молекулярно-генетического анализа полиморфных локусов rs776746 гена CYP3A5, rs3745274 гена CYP2В6 и rs1799930, rs1799931 гена NAT2, показавших ассоциацию с ТБ, с результатами лечения. Нами было обнаружено, что среди больных МЛУ-ТБ, не показавших положительной динамики лечения, достоверно чаще встречаются носители генотипов CYP3A5*G/G и CYP3A5*А/G. Риск развития отрицательной/неблагоприятной динамики в лечении МЛУ-ТБ у носителей данных генотипов составил 2,2 (р=0,0003; 95 % Cl 1,4— 3,3). Оценка взаимосвязи эффективности лечения МЛУ-ТБ с полиморфизмом rs3745274 гена CYP2В6 не выявила достоверных ассоциаций. Генотипирование больных МЛУ-ТБ по полиморфным локусам rs1799930 и rs1799931 гена NAT2 показало, что 35 и 48 % больных из нашей выборки являются «медленными» и «промежуточными» ацетиляторами. Среди больных МЛУ-ТБ с неблагоприятных исходом лечения достоверно чаще встречаются носители генотипов NAT2 rs1799931*АА и rs1799931*АG. Риск развития отрицательной динамики в лечении МЛУ-ТБ у носителей данных генотипов составил 1,8 (р=0,003; 95 % Cl 1,2-2,8).

Заключение. Таким образом, можно заключить, что полиморфизмы генов CYP3A5 (rs776746), CYP2В6 (rs3745274) и NAT2 (rs1799931) являются маркерами риска развития МЛУ-ТБ и могут рассматриваться в качестве предикторов эффективности лечения.