Preview

Фармакогенетика и Фармакогеномика

Расширенный поиск

Ассоциация с возрастом ДНК-маркеров генов «фармакологического ответа» в этнической группе абхазов

https://doi.org/10.37489/2588-0527-2020-2-24-25

Полный текст:

Для цитирования:


Эрдман В.В., Насибуллин Т.Р., Туктарова И.А., Тимашева Я.Р., Матуа А.З., Викторова Т.В. Ассоциация с возрастом ДНК-маркеров генов «фармакологического ответа» в этнической группе абхазов. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2020;(2):24-25. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2020-2-24-25

Введение. Известно, что один и тот же лекарственный препарат по-разному воздействует на организм разных пациентов. Ключевым эндогенным фактором индивидуального фармакологического ответа является генетическая конституция [1]. Структурные особенности генов ферментов, принимающих участие в метаболизме лекарственных средств (ЛС), отвечают за широкую вариабельность возможных реакций организма на лечение. Учитывая генетическую гетерогенность популяций человека, актуальной задачей фармакогенетики является выявление возможных этноспецифических ДНК-маркеров генов чувствительности к фармакологическим препаратам [2]. Кроме того, риск развития побочных нежелательных эффектов ЛС увеличивается среди лиц пожилого и старческого возраста. Стареющий организм особенно предрасположен к заболеваниям, что закономерно влечёт за собой увеличение количества используемых ЛС и, как следствие, возрастание частоты неблагоприятных реакций на их применение. Изменяющийся с возрастом гормональный и иммунный статус организма также оказывает влияние на функционирование генов, что, в свою очередь, необходимо учитывать при терапии лиц разного возраста. Принимая во внимание полиморбидный статус пациентов преклонного возраста, важно исследовать множественные эффекты сочетанного влияния фармакологических препаратов. Молекулярно-генетической основой при этом может выступать индивидуальный характер межгенных взаимодействий.

Цель. Выявление комплексных фармакогенетических маркеров у лиц преклонного возраста на основе анализа ассоциаций функциональных полиморфных локусов 12 генов «фармакологического ответа»: ABCB (rs1045642), AKT1 (rs3803304), CYP1A2 (rs762551), CYP2C19 (rs4244285), CYP2D6 (rs3892097), CYP3A5 (rs776746), CYP3A4 (rs2740574), HIF1A (rs11549465), MTHFR (rs1801133), NAT2 (rs1208), PON1 (rs662), NFE2L2 (rs6721961) с возрастом в этнической группе абхазов.

Материалы и методы. Для проведения исследования сформирована группа, включающая 273 здоровых мужчин и женщин, не родственных между собой, коренных жителей Абхазии. Вся выборка лиц в возрасте от 20 до 105 лет включает индивидов среднего (20—59 лет), пожилого (60—74 года), старческого (75—89 лет) возраста и долгожителей (90—105 лет). Аллельные варианты генов идентифицированы методами аллель-специфичной ПЦР и ПЦР в реальном времени (ПЦР-РВ) с использованием TaqMan-зондов. Результаты исследования проанализированы в программах GENEPOP, SPSS (v. 21.0), APSampler (v.3.6.1.). Сравнение групп индивидов разного возраста по частотам генотипов и аллелей по каждому полиморфному ДНК-маркеру выполнено с помощью точного критерия Фишера, для обработки полигенных данных — методом Монте— Карло Марковскими цепями (МCMC) [3].

Результаты. При однолокусном анализе ассоциаций установлены генетические маркеры, значимые для возраста долголетия в этнически однородной группе абхазов, по генам CYP1A2 и PON1. Наблюдается снижение частоты «мутантного» аллеля CYP1A2*А и возрастание частоты «дикого» аллеля CYP1A2*C среди долгожителей (41,67 и 58,33 %, соответственно) относительно таковых в группах лиц среднего (61,62 и 38,38 %), пожилого (59,68 и 40,32 %) и старческого возраста (63,39 и 36,61 %), (p>0,01). Соответствующие различия характерны для гомозиготных генотипов: в возрасте 90 лет и старше практически в два раза возрастает частота генотипа CYP1A2*C/C (p>0,05) и снижается частота генотипа CYP1A2*А/А (p>0,01). Сходная картина наблюдается и для полиморфного локуса гена PON1: в группе долгожителей статистически значимо снижена частота аллеля PON1*А и генотипа PON1*А/А и повышена частота аллеля PON1*G и генотипа PON1*G/G (p>0,01). Аллель PON1*662*G, для которого установлено повышение частоты среди долгожителей, ассоциирован с усилением активности параоксоназы 1 по отношению к ксенобиотикам.

Мультилокусный анализ позволил выявить 14 паттернов, включающих полиморфные маркеры генов ABCB, AKT1, CYP1A2, HIF1A, PON1 и NFE2L2 в разных комбинациях, показывающих ассоциацию с возрастом старше 60 лет при уровне значимости р>0,05. Формирующими компонентами комплексных ДНК-маркеров генов «фармакологического ответа», для которых установлено повышение частоты с возрастом, является сочетание CYP1A2*С+PON1*G+NFE2L2*T (15,54 % в старческой группе против 3,05 % в группе лиц среднего возраста, OR=5,95; p=0,0009). Среди лиц старше 60 лет установлено снижение шансов обнаружения шести паттернов, в составе которых наиболее частыми элементами являются аллели ABCB*T, PON1*А и генотип NFE2L2*G/G (36,97 % против 53,54 % в группе лиц среднего возраста, OR=0,51; P=0,007).

Выводы. С долголетием в этнической группе абхазов ассоциированы аллели CYP1A2*C, PON1*G, NFE2L2*T и генотипы CYP1A2*C/C, PON1*G/G. Возможно, что выживаемость и достижение возраста долголетия является, в частности, следствием носительства аллелей, которые обеспечивают более эффективный метаболизм ксенобиотиков, в том числе ЛС. Таким образом, подтверждается важность прогнозирования эффективности применения ЛС с учётом генетической конституции пациента и коррекцией на его возраст и этническую принадлежность.

Список литературы

1. Wilke RA, Dolan ME. Genetics and variable drug response. JAMA. 2011;306(3):306-307. DOI: 10.1001/jama.2011.998.

2. Holmes MV, Shah T, Vickery C et al. Fulfilling the promise of personalized medicine? Systematic review and field synopsis of pharmacogenetic studies. PLoS One. 2009;4(12):e7960. DOI: 10.1371/journal.pone.0007960.

3. Favorov AV, Andreewski TV, Sudomoina MA et al. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans. Genetics. 2005;171(4):2113-2121. DOI: 10.1534/genetics.105.048090


Об авторах

В. В. Эрдман
ФГБНУ Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
Россия
Уфа


Т. Р. Насибуллин
ФГБНУ Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
Россия
Уфа


И. А. Туктарова
ФГБНУ Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
Россия
Уфа


Я. Р. Тимашева
ФГБНУ Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
Россия
Уфа


А. З. Матуа
Научно-исследовательский институт экспериментальной патологии и терапии АНА
Абхазия
Сухум


Т. В. Викторова
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ
Россия
Уфа


Для цитирования:


Эрдман В.В., Насибуллин Т.Р., Туктарова И.А., Тимашева Я.Р., Матуа А.З., Викторова Т.В. Ассоциация с возрастом ДНК-маркеров генов «фармакологического ответа» в этнической группе абхазов. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2020;(2):24-25. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2020-2-24-25

Просмотров: 37


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2686-8849 (Print)
ISSN 2588-0527 (Online)