Ассоциация с возрастом ДНК-маркеров генов «фармакологического ответа» в этнической группе абхазов

Введение. Известно, что один и тот же лекарственный препарат по-разному воздействует на организм разных пациентов. Ключевым эндогенным фактором индивидуального фармакологического ответа является генетическая конституция [1]. Структурные особенности генов ферментов, принимающих участие в метаболизме лекарственных средств (ЛС), отвечают за широкую вариабельность возможных реакций организма на лечение. Учитывая генетическую гетерогенность популяций человека, актуальной задачей фармакогенетики является выявление возможных этноспецифических ДНК-маркеров генов чувствительности к фармакологическим препаратам [2]. Кроме того, риск развития побочных нежелательных эффектов ЛС увеличивается среди лиц пожилого и старческого возраста. Стареющий организм особенно предрасположен к заболеваниям, что закономерно влечёт за собой увеличение количества используемых ЛС и, как следствие, возрастание частоты неблагоприятных реакций на их применение. Изменяющийся с возрастом гормональный и иммунный статус организма также оказывает влияние на функционирование генов, что, в свою очередь, необходимо учитывать при терапии лиц разного возраста. Принимая во внимание полиморбидный статус пациентов преклонного возраста, важно исследовать множественные эффекты сочетанного влияния фармакологических препаратов. Молекулярно-генетической основой при этом может выступать индивидуальный характер межгенных взаимодействий.

Цель. Выявление комплексных фармакогенетических маркеров у лиц преклонного возраста на основе анализа ассоциаций функциональных полиморфных локусов 12 генов «фармакологического ответа»: ABCB (rs1045642), AKT1 (rs3803304), CYP1A2 (rs762551), CYP2C19 (rs4244285), CYP2D6 (rs3892097), CYP3A5 (rs776746), CYP3A4 (rs2740574), HIF1A (rs11549465), MTHFR (rs1801133), NAT2 (rs1208), PON1 (rs662), NFE2L2 (rs6721961) с возрастом в этнической группе абхазов.

Материалы и методы. Для проведения исследования сформирована группа, включающая 273 здоровых мужчин и женщин, не родственных между собой, коренных жителей Абхазии. Вся выборка лиц в возрасте от 20 до 105 лет включает индивидов среднего (20—59 лет), пожилого (60—74 года), старческого (75—89 лет) возраста и долгожителей (90—105 лет). Аллельные варианты генов идентифицированы методами аллель-специфичной ПЦР и ПЦР в реальном времени (ПЦР-РВ) с использованием TaqMan-зондов. Результаты исследования проанализированы в программах GENEPOP, SPSS (v. 21.0), APSampler (v.3.6.1.). Сравнение групп индивидов разного возраста по частотам генотипов и аллелей по каждому полиморфному ДНК-маркеру выполнено с помощью точного критерия Фишера, для обработки полигенных данных — методом Монте— Карло Марковскими цепями (МCMC) [3].

Результаты. При однолокусном анализе ассоциаций установлены генетические маркеры, значимые для возраста долголетия в этнически однородной группе абхазов, по генам CYP1A2 и PON1. Наблюдается снижение частоты «мутантного» аллеля CYP1A2*А и возрастание частоты «дикого» аллеля CYP1A2*C среди долгожителей (41,67 и 58,33 %, соответственно) относительно таковых в группах лиц среднего (61,62 и 38,38 %), пожилого (59,68 и 40,32 %) и старческого возраста (63,39 и 36,61 %), (p>0,01). Соответствующие различия характерны для гомозиготных генотипов: в возрасте 90 лет и старше практически в два раза возрастает частота генотипа CYP1A2*C/C (p>0,05) и снижается частота генотипа CYP1A2*А/А (p>0,01). Сходная картина наблюдается и для полиморфного локуса гена PON1: в группе долгожителей статистически значимо снижена частота аллеля PON1*А и генотипа PON1*А/А и повышена частота аллеля PON1*G и генотипа PON1*G/G (p>0,01). Аллель PON1*662*G, для которого установлено повышение частоты среди долгожителей, ассоциирован с усилением активности параоксоназы 1 по отношению к ксенобиотикам.

Мультилокусный анализ позволил выявить 14 паттернов, включающих полиморфные маркеры генов ABCB, AKT1, CYP1A2, HIF1A, PON1 и NFE2L2 в разных комбинациях, показывающих ассоциацию с возрастом старше 60 лет при уровне значимости р>0,05. Формирующими компонентами комплексных ДНК-маркеров генов «фармакологического ответа», для которых установлено повышение частоты с возрастом, является сочетание CYP1A2*С+PON1*G+NFE2L2*T (15,54 % в старческой группе против 3,05 % в группе лиц среднего возраста, OR=5,95; p=0,0009). Среди лиц старше 60 лет установлено снижение шансов обнаружения шести паттернов, в составе которых наиболее частыми элементами являются аллели ABCB*T, PON1*А и генотип NFE2L2*G/G (36,97 % против 53,54 % в группе лиц среднего возраста, OR=0,51; P=0,007).

Выводы. С долголетием в этнической группе абхазов ассоциированы аллели CYP1A2*C, PON1*G, NFE2L2*T и генотипы CYP1A2*C/C, PON1*G/G. Возможно, что выживаемость и достижение возраста долголетия является, в частности, следствием носительства аллелей, которые обеспечивают более эффективный метаболизм ксенобиотиков, в том числе ЛС. Таким образом, подтверждается важность прогнозирования эффективности применения ЛС с учётом генетической конституции пациента и коррекцией на его возраст и этническую принадлежность.