Влияние носительства клинически значимых аллельных вариантов генов CES1, PON1, ABCG2, CYP4F2, CYP3A4, IGTB3, P2Y12, PEAR1, B4GALT2 на антиагрегантное действие клопидогрела и клинические исходы пациентов с ОКС и фибрилляцией предсердий

Введение. Двойная антитромбоцитарная терапия ингибитором P2Y12-рецепторов (клопидогрел, тикагрелор, прасугрел) и ацетилсалициловой кислотой снижает частоту развития основных сердечно-сосудистых событий (MACE) у пациентов с острым коронарный синдром, особенно у тех, кто перенёс чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) [1]. Недавние исследования показывают, что фармакодинамический ответ на клопидогрел варьирует, при этом 20—40 % пациентов классифицируются как не отвечающие или резистентные к клопидогрелу изза недостаточного ингибирования агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. У категории пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и острым коронарным синдромом (ОКС), одновременно требуется назначение и антиагрегантной, и антикоагулянтной терапии. Важно оценивать риск кровотечений, поэтому клопидогрел — препарат выбора из P2Y12 блокаторов при назначении антитромботической терапии, так как терапия тикагрелором и прасугрелом ассоциирована с большей частотой геморрагических осложнений и является более дорогостоящей [2]. Генотип-ориентированный подход позволяет преодолеть высокую остаточную реактивность тромбоцитов и приводит к снижению частоты развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, а также может применяться для деэскалации антиагрегантной терапии [3]. Однако многие генотипориентированные исследования сосредоточены на полиморфизмах гена CYP2C19, влияние которого оценивается в 12 % [4]. В связи с этим, существует большая потребность в исследовании других маркеров резистентности к клопидогрелу.

Цель. Целью данной работы являлась оценка влияния носительства полиморфизмов генов CES1, PON1, ABCG2, CYP4F2, CYP3A4, IGTB3, P2Y12, PEAR1, B4GALT2 на антиагрегантное действие клопидогрела и клинические исходы пациентов с ОКС и ФП.

Материалы и методы. В открытое многоцентровое проспективное исследование по оценке эффективности и безопасности комбинированной антитромботической терапии было включено 103 пациента, перенёсших ОКС с ЧКВ или без него и сопутствующей неклапанной фибрилляцией предсердий. В исследовании оценивалась частота развития различных первичных клинических исходов (частота сильных кровотечений, госпитальной смертности, сердечно-сосудистой смертности, инсультов и транзиторных ишемических атак, смертности на фоне почечной недостаточности) и вторичные исходы (резистентность к терапии — высокая остаточная реактивность тромбоцитов, чрезмерное подавление активности тромбоцитов). Исследование остаточной реактивности тромбоцитов проводилось с использованием системы VerifyNow («Аccumetrics», США). Для отбора генов-кандидатов в исследование использовали данные по фармакокинетике и фармакодинамике из инструкции по применению препарата и базу данных PharmGKB. Генотипирование проводилось с помощью методики полимеразной цепной реакции в режиме реального времени, материалом для выделения ДНК служила венозная кровь пациентов, отобранная на 5—7 день после начала терапии клопидогрелом. Статистический анализ результатов проводился с помощью программы IBM SPSS Statistics 23.0.

Результаты. Ни один из изучаемых генетических маркеров CES1(rs2244613), PON1(rs662), ABCG2(rs2231142), CYP4F2 (Val433Met), CYP3A4 (rs2242480), IGTB3(rs5918), P2Y12(rs2046934), P2Y12R(rs3732759), PEAR1(rs41273215), PEAR1(rs57731889), B4GALT2(rs106178) не оказывал статистически значимого влияния на антиагрегантный ответ на клопидогрел у пациентов с ОКС и ФП. Однако полиморфизмы CYP4F2 C(Val433Met)T, PEAR1 rs41273215 C>Т были статистически значимо ассоциированы с большей частотой значимых кровотечений на фоне антитромботической терапии (p=0,008; p=0,035). Полиморфный вариант CT+TT B4GALT2 rs1061781 статистически значимо ассоциировался с увеличением частоты инсультов и ТИА (p=0,041).

Заключение. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения роли изучаемых генетических полиморфизмов, так как все крупные исследования в настоящее время сосредоточены на генотип-ориентированной антиагрегантной терапии на основе фармакогенетического тестирования гена CYP2C19, влияние которого на агрегацию тромбоцитов составляет только 12—20 %.