Эффективность и безопасность послеоперационной аналгезии кеторолаком и трамадолом в зависимости от наличия полиморфизмов CYP2D6 и CYP2C9

Введение. Эффективность обезболивающей терапии и профиль нежелательных лекарственных реакций в значительной степени зависят от генетических особенностей [1]. Аллельные варианты генов, представляющие собой полиморфные участки генов, влияют как на фармакокинетику, так и на фармакодинамику лекарственных средств [2]. Гены, включая семейство CYP или COMT / ABCB1 / OPRM1, могут влиять на метаболизм наркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств. Генетические варианты зародышевой линии кодируют ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, переносчики лекарств, мишени для лекарств и главный комплекс гистосовместимости (HLA), которые влияют на индивидуальный ответ на лекарственный препарат [3]. Из-за трудоёмкости и ресурсоёмкости секвенирования всего генома в современном фармакогенетическом тестировании часто используется подход «гена-кандидата», который определяет влияние генотипа на биотрансформацию конкретного лекарственного средства у пациента [4]. Для НПВП геном-кандидат, который может влиять на их биотрансформацию, в частности на фармакокинетику, является CYP2C9 [5]. Для трамадола таким геном-кандидатом является CYP2D6 [5].

Цель. Оценить возможную связь полиморфизмов CYP2D6 и CYP2C9 с эффективностью и безопасностью применения комбинации трамадола и кеторолака при послеоперационном обезболивании.

Материалы и методы. В исследование были включены 107 пациентов с неосложнённым острым калькулёзным холециститом, которые лечились в соответствии с оптимизированным протоколом ускоренного выздоровления. Пациенты были генотипированы по полиморфным маркерам CYP2D6 и CYP2C9. Объём операции для каждого пациента — видеолапароскопическая холецистэктомия. Послеоперационная анестезия была строго регламентированной, мультимодальной, с использованием препаратов 2 групп и проводилась по схеме: с применением трамадола 5 % 2,0 в/м через 6 ч после операции (однократно) и кеторолака 2,0 в/м 4 раза в сутки в первые 2—3 дня после операции, затем при необходимости продолжался пероральный приём. Для оценки послеоперационного болевого синдрома использовали визуальную аналоговую шкалу и болевой опросник МакГилла. Профиль побочных эффектов оценивался по динамике показателей красной крови, как возможного триггера развития побочных реакций, в частности желудочно-кишечного кровотечения, с использованием метода глобальной оценки триггеров.

Результаты. У носителей полиморфного маркера CYP2D6*4 болевой синдром был выше по сравнению с диким типом, во все временные интервалы, но статистически значимые результаты были получены только через 2 часа — на 1,01 (p = 0,054) и через 24 часа — на 0,8 (p = 0,035). У носителей CYP2C9*2 интенсивность болевого синдрома была статистически значимо ниже по данным ВАШ: через 12 часов — на 1,5 (p = 0,002); через 24 часа — на 1,1 (р = 0,012); через 36 часов — на 1,05 (р = 0,004); через 48 часов — на 0,7 (р = 0,026).

Носители полиморфного маркера CYP2C9*2 показали более выраженное снижение абсолютной и относительной разницы гемоглобина до и после применения кеторолака на 2,5% (p = 0,002) и 1,7% (p = 0,003), соответственно, по сравнению с диким типом. Абсолютная и относительная разница эритроцитов также была более выражена у носителей мутантного аллеля CYP2C9*2 по сравнению с диким типом — на 0,043% (p = 0,014) и 0,825% (p = 0,019), соответственно.

Носители полиморфного маркера CYP2C9*3 также показали более выраженное уменьшение абсолютной и относительной разницы гемоглобина до и после применения кеторолака на 3,2 % (p = 0,000087) и 2,2 % (p = 0,000143), соответственно, по сравнению с носители дикого типа. Абсолютная и относительная разница эритроцитов также была более выражена у носителей мутантного аллеля CYP2C9*3 по сравнению с диким типом — на 0,031 % (p = 0,105714) и 0,64 % (p = 0,103879), соответственно.

Заключение. Полиморфные маркеры CYP2D6 и CYP2C9 могут прогнозировать анальгетическую эффективность трамадола и кеторолака. Полиморфный маркер CYP2C9 может прогнозировать риск развития побочных реакций, в частности желудочно-кишечных кровотечений, в том числе скрытых при применении кеторолака.

Исследование поддержано государственным грантом Президента Российской Федерации: НШ-2698.2020.7 от 2019 г.