Вклад полиморфного варианта rs6323 гена моноаминооксидазы в формирование нейролептической гиперпролактинемии при шизофрении

Введение

Шизофрения – тяжёлое психиатрическое расстройство, от которого страдает примерно 1% населения планеты. Заболевание считается мультифакториальным, однако  генетическая составляющая играет немаловажную роль в развитии шизофрении. Это  подтверждается фактом, что риск развития обозначенного расстройства у  родственников больных в значительной степени выше, чем средний в популяции.  После многочисленных исследований был выявлен ряд генов-кандидатов,  потенциально участвующих в развитии шизофрении. Значительная их часть вносит  вклад в формирование нейромедиаторных систем (дофаминергической,  серотонинергической, глутаматергической и др.). 
Дофамин – один из основных нейромедиаторов центральной нервной системы. При его  участии реализуется когнитивная сфера деятельности, в особенности процессы  мотивации и обучения. Именно с избытком дофамина в мезолимбической системе  связывают позитивные симптомы шизофрении, а недостаток его в мезокортикальной  системе, как считается, ответственен за негативную симптоматику [1]. 
Моноаминооксидаза (МАО) – фермент, осуществляющий окислительное  дезаминирование катехоламинов. Принципиальная функция МАО – инактивация  биологически активных моноаминов как внутренней природы (нейромедиаторы и  гормоны), так и внешней (попадающих в организм с пищей, лекарствами или психоактивными веществами). Фермент делится на 2 типа: МАО-А и МАО-В,  кодируемые соответствующими генами. Субстратами для МАО-А служат адреналин,  норадреналин, гистамин, серотонин, дофамин, а также многие фенилэтиламиновые и  триптаминовые психоактивные вещества. Субстратами МАО-В являются фенилэтиламин и дофамин [2]. 
Антипсихотическая (нейролептическая) фармакотерапия по сей день остаётся  основным методом лечения шизофрении. Являясь антагонистами дофаминовых  рецепторов, нейролептики снижают его концентрацию в центральной нервной системе.  Поскольку дофамин находится в антагонистических отношениях с пролактином, одним из частых побочных эффектов нейролептиков является  увеличение концентрации пролактина, т.н. гиперпролактинемия. Клинически данный  показатель проявляется у женщин дисменореей, лактореей, фригидностью,  гирсутизмом. У мужчин – эректильной дисфункцией и гинекомастией.  Гиперпролактинемия довольно сложна для клинической диагностики, поскольку не  имеет патогномоничных симптомов, и сильно снижает качество жизни пациентов.  Поэтому весьма остро стоит вопрос возможности её прогнозирования. 
Таким образом, полиморфные варианты генов МАО-А и МАО-В могут быть  ассоциированы с развитием гиперпролактинемии на фоне нейролептической  фармакотерапии шизофрении. 

Цель

Изучение вклада полиморфных вариантов генов МАО-А и МАО-В в развитие  нейролептической гиперпролактинемии в славянской популяции Томской области. 

Материалы и методы

Было обследовано 476 пациентов славянской национальности Томской области,  проходивших курс стационарного лечения в отделении эндогенных расстройств НИИ  психического здоровья ТНИМЦ, Томской клинической психиатрической больнице.  Критериями включения пациентов в исследование являлись получение  информированного согласия пациента или уполномоченного лица на клинико- биологическое обследование, клинически верифицированные врачами психиатрами  диагнозы шизофрении (раздел F20 согласно международной классификации болезней  10 пересмотра (МКБ-10)); принадлежность к европеоидной расе, отсутствие  органических или неврологических расстройств. ДНК выделяли из лейкоцитов  периферической крови стандартным фенол–хлороформным методом. Для  исследования побочного эффекта антипсихотической терапии – гиперпролактинемии –  была измерена концентрация пролактина в сыворотке крови иммуноферментным  методом. Для генотипирования был выбран SNP rs6323 в гене МАО-А. Определение  аллельных вариантов проводили методом real-time PCR со специфическими  праймерами с использованием наборов SNP Genotyping Assay на приборе «StepOnePlus»  (США). Для статистической обработки данных использовался пакет  программ SPSS 17.0. Распределение частот генотипов оценивалось при помощи  критерия χχ2, рассчитывался показатель отношения шансов (OR) и 95 %  доверительный интервал (95 % CI). 

Результаты

Было установлено, что полиморфный вариант rs6323 в гене МАО-А вносит  значительный вклад в развитие гиперпролактинемии у пациентов с шизофренией. (χ2  = 4,33, p = 0,04. Отношение шансов для аллеля G составило 1,36 [95 % CI: 1,02–1,81],  что показывает предрасполагающий эффект этого аллеля к развитию гиперпролактинемии. Аллель Т обладает протективным эффектом, что  подтверждает показатель отношения шансов, равный 0,74 [95 % CI: 0,55–0,98]. 

Заключение

Полученные данные показывают, что полиморфные варианты гена моноаминооксидазы  вносят свой вклад в развитие гиперпролактинемии на фоне  нейролептической фармакотерапии шизофрении. Результаты исследования  коррелируют с идеями важной роли генетической компоненты в развитии побочных  эффектов применения нейролептиков и могут быть использованы в сфере  персонализированной медицины для индивидуального дозирования лекарственных  препаратов. 
Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта РФФИ 17-29-06035  «Новые подходы к фармакогенетике антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемии у больных шизофренией». 

Литература

1. Kumar A., Yadav M., Parle M., Dhingra S., Dhull D.K. Potential drug targets and treatment of schizophrenia. Inflammopharmacology, 2017, 25(3): 277–292.
2. Duncan J., Johnson S., Ou X.M. Monoamine oxidases in major depressive disorder and alcoholism. Drug Discov Ther, 2012, 6 (3): 112–22.