Фармакогенетика артериальной гипертонии: особенности фармакогенетики торасемида

Введение

Существующие проблемы высокой распространенности артериальной гипертонии (АГ), ассоциируемой заболеваемости и смертности у пациентов с АГ, значительной вариабельностью эффективности антигипертензивных препаратов все больше привлекают внимание к изучению фармакогенетических аспектов. За последние 20 лет ведется активное изучение ассоциаций между вариативностью генов-маркеров и неблагоприятными исходами АГ, а также фармакологическим ответом на терапию разных классов антигипертензивных препаратов. Так, наиболее изученными к настоящему времени генами-маркерами являются: ген АПФ (I/D аллели), показавший высокий риска развития сердечно-сосудистых осложнений при АГ, а также зависимость гипотензивного эффекта препаратов, влияющих на РААС (особенно, ингибиторов АПФ); ген G-рrotein signaling-2, показавший наличие ассоциации с развитием АГ в определенных субпопуляциях и зависимость гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ и антагонистов кальция; ген ADRB1, показавший зависимость гипотензивного эффекта и риска развития побочных эффектов β-блокаторов; ген каналов L-типа α-1C-subunit, показавший чувствительность к антагонистам кальция дигидропиридиновой группы; ген ADD1 и ген G-рrotein β(3)-subunit, показавшие зависимость гипотензивного эффекта для многих антигипертензивных препаратов (ингибиторов АПФ, β-блокаторов, тиазидных диуретиков) (табл. 1) [1-6].

Наиболее изученные гены-маркеры вариабельности ответа на антигипертензивные препараты

Основное значение фармакогенетических исследований в области изучения АГ связано с поиском новых возможностей для оптимизации лечения АГ – от эмпирического подхода к назначению антигипертензивных препаратов к обоснованному, дифференцированному и персонифицированному выбору для каждого пациента.  Многочисленные исследования последних лет свидетельствуют, что гетерогенность ответа пациентов с АГ на прием различных антигипертензивных препаратов на 50% обусловлена генетическими особенностями [5].

Главными направлениями в фармакогенетических исследованиях, посвященных вариабельности клинической эффективности и/или безопасности антигипертензивных препаратов, можно выделить изучение роли генов-маркеров, участвующих в развитии вариабельности фармакокинетики антигипертензивных препаратов (полиморфизм генов метаболизирующих ферментов, пептидов транспортеров ЛС), и генов-маркеров, отвечающих за активность фармакологических мишеней действия антигипертензивных препаратов. Активно изучаются также гены-маркеры ферментов и пептидов, участвующих в физиологической регуляции артериального давления (АД), таких как вазоактивные пептиды и вещества, регулирующие водно-электролитный обмен [7].

Так, в недавно опубликованном наиболее крупном популяционном фармакогенетическом исследовании в Испании у 1115 пациентов с АГ среднего возраста 48 лет изучалась роль генетического полиморфизма основных метаболизирующих ферментов системы Р450 – изоформ CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 [8]. По результатам генотипирования была показана частота встречаемость разных генотипов в популяции пациентов с АГ и выявлено, что наибольшая вариабельность отмечается для изоферментов CYP2D6 (44,6%) и CYP2C9 (39,6%). При анализе частоты применения разных антигипертензивных препаратов, было выявлено что доли препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами составили 16% и 25%, соответственно, а ошибки при назначении этих классов препаратов имели место в 31% и 35%, соответственно.

Таким образом, дальнейшее изучение фармакогенетических аспектов эффективности антигипертензивных препаратов может способствовать оптимизации лечения пациентов с АГ, разработке фармакогенетических предикторов для индивидуального выбора антигипертензивных препаратов и повышения эффективности лечения и улучшения прогноза [9].

Фармакогенетика торасемида

С 1950-х годов диуретики играют важную роль в лечении артериальной гипертонии (АГ). В систематическом обзоре 1990-х годах плацебо-контролируемых исследований диуретики показали преимущество в снижении сердечно-сосудистой и общей смертности среди пациентов с АГ [10]. Несмотря на то, что в анализируемых исследованиях применялись тиазидные диуретики, ввиду высокой коморбидности пациентов с АГ, а также наличия ассоциируемых заболеваний (ХБП, ХСН и др.), повышается значимость применения диуретиков других групп (петлевых, калийсберегающих диуретиков), особенно новых препаратов, к которым относится торасемид [11, 12]. По результатам крупных фармакоэпидемиологических исследований, проводимых в США за период 2006-2010 гг., показано, что диуретики занимают треть всех антигипертензивных препаратов и доля петлевых диуретиков стабильно удерживается на уровне 12,5% [9, 13].

Современной альтернативой тиазидным диуретикам для лечения АГ является петлевой диуретик торасемид, обладающего целым рядом фармакодинамических и фармакокинетических преимуществ в ряду петлевых диуретиков [14].

В ранее проведенных исследованиях было показано, что торасемид проявляет выраженный диуретический и натрийуретический эффект при меньшей экскреции ионов калия по сравнению с эквивалентными дозами других петлевых диуретиков (фуросемид) [15, 16]. Это объясняется наличием дополнительного эффекта ингибирования активности альдостерона [17]. Гипотензивная эффективность торасемида проявляется в оптимальной суточной дозе 5 мг и по уровню натрийуреза сопоставима с дозой тиазидного диуретика гидрохлоротиазида 25 мг [18]. Данная доза торасемида не вызывает значимых потерь калия в отличие от эквивалентных доз тиазидов [19]. Длительное применение торасемида для лечения АГ не вызывает нежелательных метаболических эффектов со стороны углеводного, липидного и пуринового обмена [18].

Фармакология и фармакодинамика торасемида

Торасемид относится к петлевым диуретикам, действующим на уровне восходящей петли Генле, что приводит к быстрой экскреции воды, натрия и хлорида [15, 16]. Торасемид является мощным салуретиком и обладает в 2 раза большей силой действия в сравнении с фуросемидом, вызывая эквивалентный диурез и натрийурез при меньшей концентрации и более длительном действии. К преимуществам торасемида относится наличие антиальдостеронового эффекта, который позволяет в меньшей степени экскретировать калий и кальций во время диуретического эффекта [17]. В результате при применении доз 2,5-5 мг торасемида 24-часовой калийурез практически не увеличивается и сопоставим с действием плацебо. Благодаря антиальдостероновой активности торасемид редко вызывает гипокалиемию.

При однократном применении торасемид не вызывает компенсаторного парадоксального антидиуретического эффекта, в отличие от фуросемида. Важной особенностью торасемида является отсутствие клинически значимого влияния на метаболизм глюкозы и липидов (холестерина, триглицеридов) при длительном применении.

Торасемид является высоколипофильным препаратом, что отличает его фармакокинетику от других петлевых диуретиков. Такими фармакокинетическими особенностями торасемида являются: высокая и стабильная биодоступность (в среднем 80%), продолжительный период полувыведения (3,5-4 ч), постепенное накопление активного вещества в плазме крови, уменьшает риск активации контррегуляторных механизмов, инициируемых приемом лекарственных препаратов, снижается риск развития толерантности [20]. В отличие от фуросемида, торасемид подвергается выраженному метаболизму в печени (около 80%); в результате образуется нескольких активных метаболитов и только 20% выводится почками в неизмененном виде (для сравнения: 65% фуросемида и 60% буметанида выводится почками в неизмененном виде). Данные особенности элиминации торасемида практически не влияют на фармакокинетику при нарушении функции почек, что компенсируется увеличением печеночного клиренса. Вместе с тем, фармакокинетика торасемида значимо изменяется у пациентов с циррозом печени: отмечается увеличение биодоступности (почти на 80% за счет снижения пресистемного метаболизма), периода полувыведения и увеличение почечного клиренса на фоне снижения печеночного клиренса препарата [21]. В результате, доля торасемида в моче возрастает на 70%, однако усиления натрийуреза не возникает.

Решающее значение в его метаболизме торасемида отводится изоферменту цитохрома Р450 CYP2C9, участвующем в I фазе метаболизма путем оксидации [22, 23].

В настоящее время уже хорошо известен генетической полиморфизм изофермента CYP2C9, описанного наличием двух «медленных» аллельных вариантов - CYP2C9*2 и CYP2C9*3, приводящих к снижению скорости метаболизма оксиредуктазой [24]. Наибольшую клинической значимость имеет CYP2C9*3, который в гетерозиготном и гомозиготном генотипе достоверно снижает клиренс ЛС.

В присутствии медленных аллелей (особенно, CYP2C9*3) наблюдается значимое замедление клиренса торасемида почти в 1,7 раз (табл. 2) [25].

Сравнение фармакокинетики торасемида в зависимости от полиморфизма CYP2C9

Кроме того, фармакокинетика торасемида зависит от активности анионных транспортеров ОАТ1, ОАТ3 и ОАТ4, участвующих в секреции лекарственных средств в канальцах почек [26], а также OATP, участвующего в захвате лекарственных препаратов в гепатоциты [25].

В исследовании у 25 человек изучалась ассоциация между генетической вариабельностью печень-специфичного транспортера ОАТР1В1 (ген SLCO1B1) и печеночным клиренсом торасемида [25]. Было установлено, что AUC торасемида достоверно повышен у носителей медленного генотипа СС-аллелей (табл. 3). Это означает наличие значимого ОАТР1В1-зависимого захвата торасемида в гепатоциты для последующей биотрансформации изоферментом CYP2C9.

Сравнение фармакокинетики торасемида в зависимости от полиморфизма  ОАТР1В1

Семейство анионных транспортеров ОАТ обладают широким спектром специфичности для почечной экскреции органических анионов. Большинство ОАТ проявляются свою активность в проксимальных канальцах почек и участвуют в активной секреции ЛС. ОАТ1, ОАТ2 и ОАТ3 локализованы в базолатеральной мембране, ОАТ4 и ОАТ10 – на апикальной мембране клеток   эпителия проксимальных канальцев. Многие классы ЛС имеют афинность к ОАТ1-3: ингибиторы АПФ, АРА, диуретики, статины, β-лактамные антибиотики, НПВП; ОАТ4 также могут участвовать в тубулярной экскреции ЛС [27].

Известно, что петлевые диуретики проявляют высокую аффинность к транспортерам ОАТ1 и ОАТ3, чем ОАТ4 [28].

В исследовании у 95 человек изучалась ассоциация между генетической вариабельностью ОАТ1 (ген SLC22A6), ОАТ3 (ген SLC22A8) и ОАТ4 (ген SLC22A11) и почечным клиренсом торасемида [29]. Клиренс торасемида различался в 6,6 раз в зависимости от полиморфизма генов ОАТ. Так, носители АА-аллелей гена SLC22A11 показали на 35% более высокий клиренс торасемида и на 33% меньший AUC, чем у носителей ТТ-аллелей. Однако, эта вариабельность не влияла на уровень торесамида в моче и выраженность диуретического эффекта. Ассоциации между полиморфизмом других генов SLC22A6–SLC22A8 и клиренсом торасемида выявлено не было.

Выявлена высокая взаимосвязь между полиморфизмом CYP2C9, OATP1B1, OAT1, и OAT4, которая объясняет 50% вариабельности фармакокинетики торасемида [30]. Так, вариабельность захвата торасемида в гепатоциты оказывает значимое влияние на последующую биотрансформацию и почечную экскрецию. В результате клиренс торасемида может нарушаться на 47%; доля участия полиморфизма OATP1B1 составляет примерно 15%, полиморфизма CYP2C9 – около 20%, полиморфизм ОАТ1 и ОАТ4 – примерно10%. Нарушение захвата торасемида в гепатоциты при вариабельности OATP1B1 сопровождается увеличением почечного клиренса.

Учитывая высокую фармакогенетическую вариабельность фармакокинетики торасемида представляет интерес оценка их влияния на фармакодинамику и клиническую эффективность препарата.

В исследовании у 34 человек изучали взаимосвязь генетического полиморфизма по CYP2C9 с фармакодинамикой торасемида по салуретическому эффекту [31].

Оценивали фармакокинетику и фармакодинамику однократной дозы торасемида 10 мг по торасемид индуцированным показателям: объем мочи, уровень экскреции натрия, калия, хлора, мочевой кислоты на фоне ограниченной солевой диеты. Наиболее значимые изменения фармакокинетики имели место у носителей генотипов *3-аллеля: показатели плазменной концентрации и AUC в 1,5 раза были выше при гетерозиготном носительстве (*1/*3 и *2/*3) и в 2 раза выше – при гомозиготном носительстве (*3/*3) (табл. 4). Общий клиренс торасемида снижается на 30% и 60% при генотипах *2/*2 и *3/*3, соответственно; наиболее значимое снижение печеночного клиренса отмечается у носителей медленного *3-аллеля. Таким образом, наличие *3-аллеля в генотипе изофермента CYP2C9 приводит к наиболее выраженным изменениям параметров фармакокинетики торасемида: двукратно увеличивается уровень неизмененного торасемида в моче и в 3-4 раза снижается почечный и общий клиренс [31].

Сравнение фармакокинетики торасемида в зависимости от полиморфизма CYP2C9

Фармакогенетические различия в фармакокинетике торасемида оказывают влияние на фармакодинамику препарата. Объём выделенной мочи не различался в зависимости от полиморфизма CYP2C9 в течение 24 ч после приема препарата. Однако, салуретический эффект показал различия для разных генотипов. Так, экскреция натрия, калия и хлора была на 25% выше у носителей *3-аллеля, особенно в первые 8 часов после приёма торасемида; наиболее выраженный эффект проявился по уменьшению 24-часовой экскреции мочевой кислоты (известно, что диуретики являются конкурентными ингибиторами почечной экскреции мочевой кислоты) (табл. 5) [31].

Изменения фармакодинамики торасемида в зависимости от полиморфизма CYP2C9

Заключение

Фармакогенетика торасемида может иметь важное значение для фармакокинетики и фармакодинамики, оказывать влияние на выраженность диуретического эффекта и электролитных нарушений. В настоящее время активно изучается роль генетического полиморфизма не только в эффективности, но и безопасности торасемида. Установлено влияние полиморфизма генов изофермента CYP2C9 и анионного транспортера OAT на фармакокинетику препарата, в частности клиренс. Фармакогенетический полиморфизм CYP2C9 существенно снижают печеночный клиренс препарата, а полиморфизм OATP1B1 увеличивает почечный клиренс торасемида почти на 30%, но ввиду малой фракции свободной плазменной концентрации (только 1%), значимых изменений в выраженности диуретического и салуретического эффектов в краткосрочных исследованиях не было выявлено.

Исследования по изучению клинической значимости лекарственных взаимодействий с торасемидом, включая связанные с фармакогенетическим полиморфизмом, на примере антагонистов рецепторов АТ, также не выявили проблем.

Таким образом, несмотря на выраженные фармакогенетические изменения в фармакокинетике торасемида, применение его у пациентов может быть достаточно эффективным и безопасным. Однако, безусловно необходимы дальнейшие наблюдения в более продолжительных исследованиях по оценке отдаленных результатов эффективности и безопасности, связанных с генетическими особенностями.

Литература

1. Arnett D.K., Claas S.A., Glasser S.P. Pharmacogenetics of antihypertensive treatment. Vascul Pharmacol. 2006;44(2):107-18.
2. Kamide K., Yang J., Matayoshi T. et al. Genetic polymorphisms of L-type calcium channel a1C and a1D subunit genes are associated with sensitivity to the antihypertensive effects of L-type dihydropyridine calcium-channel blockers. Circ J 2009; 76: 732–740
3. Riddle E.L., Rana B.K., Murthy K.K. et al. Polymorphisms and Haplotypes of the Regulator of G Protein Signaling-2 Gene in Normotensives and Hypertensives. Hypertension. 2006;47:415-420.
4. Sugimoto K., Katsuya T., Kamide K. et al. Promoter polymorphism of RGS2 gene is associated with change of blood pressure in subjects with antihypertensive treatment: the azelnidipine and temocapril in hypertensive patients with type 2 diabetes study. Int J Hypertens 2010:196307.
5. Turner S.T., Schwartz G.L., Chapman A.B. et al. Antihypertensive pharmacogenetics: getting the right drug into the right patient. J Hypertension 2001;19: 1–11.
6. Johnson J.A. Pharmacogenomics of antihypertensive drugs: past, present and future.Pharmacogenomics 2010; 11: 487–491.
7. Kamide K., Kawano Y., Rakugi H. Pharmacogenomic approaches to study the effects of antihypertensive drugs. Hypertension Research.2012;35:796–799.
8. Torrellas C., Carril J.C., Cacabelos R. Benefits of Pharmacogenetics in the Management of Hypertension. J Pharmacogenomics Pharmacoproteomics 2014, 5:1-7.
9. Polimanti R, Iorio A., Piacentini S. et al. Human pharmacogenomic variation of antihypertensive drugs: from population genetics to personalized medicine. Pharmacogenomics. 2014;15(2):157-67.
10.  Collins R., Peto R., MacMahon S. et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2: Short-term reductions in blood pressure: Overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet. 335: 827–838, 1990
11.  Mancia G., Fagard R. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertension 2013; 31: 1281–1357.
12.  Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010.
13.  Kent S.T., Shimbo D., Huang L. et al. Antihypertensive medication classes used amongmedicare beneficiaries initiating treatment in 2007–2010. PLoS ONE 9(8): e105888.
14.  Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension. Cardiovasc.Drugs Ther.1993;7 (Suppl 1): 63-8.
15.  Friedel H.A., Buckley M.M. Torasemide. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential. Drugs. 1991;41(1):81-103.
16.  Dunn C.J., Fitton A., Brogden R.N. Torasemide. An update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs 1995;49:121-42.
17.  Uchida T., Yamanaga K., Nishikawa M. et al. Anti-aldosteronergic effect of torasemide. Eur J Pharmacol 1991;205:145-50.
18.  Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension. Cardiovasc.Drugs Ther. 1993;7(Suppl 1):63-8.
19.  Luft F.C. Torasemide in the treatment of arterial hypertension. J.Cardiovasc.Pharmacol. 1993; 22(Suppl 3):S32-S39.
20.  Castañeda-Hernández G., Caillé G., du Souich P. Influence of drug formulation on drug concentration-effect relationships. Clin. Pharmacokinet. 1994;26(2):135-43.
21. Schwartz S., Brater D.C., Pound D. et al. Bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of torsemide in patients with cirrhosis. Clin. Pharmacol. Ther. 1993;54:90-7.
22.  Miners J.O., Rees D.L., Valente L. et al. Human hepatic cytochrome P450 2C9 catalyzes the rate-limiting pathway of torsemide metabolism. J Pharmacol. Exp. Ther. 1995;272:1076-81.
23.  Miners J.O., Coulter S., Birkett D.J. et al. Torsemide metabolism by CYP2C9 variants and other human CYP2C subfamily enzymes. Pharmacogenetics 2000;10:267-70.
24.  Lee C.R., Goldstein J.A., Pieper J.A. Cytochrome P450 2C9 polymorphisms: a comprehensive review of the in-vitro and human data. Pharmacogenetics 2002;12:251-63.
25.  Werner D., Werner U., Meybaum A et al. Determinants of steady-state torasemide pharmacokinetics: impact of pharmacogenetic factors, gender and angiotensin II receptor blockers. Clin Pharmacokinet. 2008;47(5):323-32.
26.  Vormfelde S.V., Schirmer M., Hagos Y. et al. Torsemide renal clearance and genetic variation in luminal and basolateral organic anion transporters. Br J Clin. Pharmacol. 2006;62(3): 323-35
27.  Burckhardt G. Drug transport by Organic Anion Transporters (OATs). Pharmacol. Ther. 2012;136(1):106-30.
28.  Hasannejad H., Takeda M., Taki K. et al. Interactions of human organic anion transporters with diuretics. J Pharmacol. Exp. Ther. 2004;308:1021–9.
29.  Vormfelde S.V., Schirmer M., Hagos Y. et al. Torsemide renal clearance and genetic variation in luminal and basolateral organic anion transporters. Br J Clin Pharmacol 2006;62(3): 323–335.
30.  Vormfelde S.V., Toliat M.R., Schirmer M. et al. The polymorphisms Asn130Asp and Val174Ala in OATP1B1 and the CYP2C9 allele *3 independently affect torsemide pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharm & Ther 2008;83(6):815-817.
31.  Vormfelde S.V., Engelhardt S., Zirk A. et al. CYP2C9 polymorphisms and the interindividual variability in pharmacokinetics and pharmacodynamics of the loop diuretic drug torsemide. Clin. Pharmacol. Ther. 2004;76:557-66.