Перейти к:
Полиморфные варианты гена MDR1 и генов цитохоромов Р450 с лекарственно-индуцированной гиперпролактинемией у больных шизофренией
Аннотация
Для цитирования:
Пожидаев И.В. Полиморфные варианты гена MDR1 и генов цитохоромов Р450 с лекарственно-индуцированной гиперпролактинемией у больных шизофренией. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2017;(2):24-25.
Введение
На сегодняшний день нейролептическая терапия является наиболее эффективным средством в борьбе с шизофренией. Лечение больных шизофренией проводится в основном нейролептиками, которые нацелено, действуют на шизофренические расстройства и обладают широким спектром действия. Помимо этого, также существует и ряд побочных эффектов, значительно снижающих эффективность терапии и качество жизни пациентов. Одним из побочных эффектов антипсихотической терапии является лекарственно-индуцированная гиперпролактинемия. Атипичные антипсихотики в меньшей степени становятся причиной возникновения гиперпролактинемии, чем галоперидол, за исключением рисперидона и амисульприда [1].
В исследовании для нас представляют интерес как цитохромы, так и ген белка множественной лекарственной устойчивости. Pgp – белок переносчик с высокой специфичностью. Исследования in vitro показали, что спектр субстратов Рgp включает не только противоопухолевые препараты, но и препараты, используемые для реверсии множественной лекарственной устойчивости, флуоресцентные красители, стероидные гормоны [2]. Субстратами Pgp являются многие широко применяемые лекарственные средства: сердечные гликозиды, блокаторы Н1 гистаминовых рецепторов, некоторые цитостатики, антиретровирусные препараты, антипсихотки и другие. Следует отметить, что многие лекарственные средства являются субстратами не только Pgp, но и изофермента цитохрома Р 450 (CYP3A4) [3]. Цитохром Р 450 имеет множество изоформ – изоферментов.
В настоящее время выделено более 1 000 изоферментов цитохрома Р 450. Изоферменты цитохрома Р 450, по классификации Nebert D.W., принято разделять по гомологии нуклеотид/аминокислотной последовательности на семейства [4].
Цель
Целью работы является изучение роли полиморфных вариантов генов системы цитохромов и гена белка множественной лекарственной устойчивости в патогенезе развития гиперпролактинемии у больных шизофренией.
Материалы и методы
Проводили исследование после получения информированного согласия: в исследование включили 446 пациентов, этнически русских, из них 225 женщин и 221 мужчина, средний возраст 42,1 ± 1,4 (от 18 до 77 лет включительно) с диагнозом параноидной шизофрении в соответствии с диагностическими критериями МКБ 10.
В качестве материала для исследования была использована венозная кровь. Венозную кровь брали из локтевой вены в период с 8.00 до 9.00 натощак в пробирки фирмы BD Vacutainer с антикоагулянтом ЭДТА.
Полученную кровь использовали для выделения ДНК.
Определение содержания гормона пролактина в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом с использованием набора реагентов PRL Test System. Границы нормальных значений содержания гормона пролактина в крови: для мужчин – до 20 нг/мл, для женщин – до 25 нг/мл. Для получения ДНК использовался стандартный фенол хлороформный метод. Генотипирование по выбранным генам проводилось c использованием генетического анализатора The MassARRAY® System by Agena Bioscience, а также ПЦР в реальном времени на QuantStudio 3 (Applied Biosystems) и Biorad CFX-96.
Результаты
Анализ полиморфизмов генов системы цитохромов Р 450 (CYP1A2*1F, CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17) и белка множественной устойчивости (MDR1) показал, что наблюдаемое распределение генотипов для всех изучаемых генов соответствует ожидаемому при равновесии Харди–Вайнберга.
Генотипирование по гену CYP1A2*1F между группами пациентов с гиперпролактинемией и без гиперпролактинемии не выявило статистически значимых ассоциаций по исследуемым полиморфным варианта (rs206952: χχ2 = 1,326, p = 0,249; rs762551: χχ2 = 3,012, p = 0,222).
Последующий анализ частот генотипов пациентов с гиперпролактинемией и без неё по цитохромам CYP2D6*3 (rs35742686, χχ2 = 0,263, p = 0,608), CYP2D6*4 (rs3892097, χχ2 = 2,376, p = 0,306), CYP2C19*3 (rs4986893,χ χ2 = 0,482, p = 0,487), CYP2C19*17 (rs12248560, χχ2 = 0,296, p = 0,863), CYP2C19*2 (rs4244285, χχ2 = 0,023, p = 0,988) также не выявил никаких статистически значимых результатов в пользу гипотезы принадлежности этих полиморфных вариантов к развитию лекарственно- индуцированной гиперпролактинемии.
Заключительным этапом статистического анализа результатов было сравнение частот генотипов полиморфных вариантов rs9282564 гена белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 (χ2 = 0,585, p = 0,747, rs2235015, χχ2 = 2,894, p = 0,235), который также не выявил значимых отличий посредством статистического анализа.
Заключение
Проведённое исследование показало отсутствие ассоциаций исследуемых полиморфизмов генов системы цитохромов с развитием гиперпролактинемии в русской популяции больных шизофрении региона Сибири.
Несмотря на то, что пилотное исследование одного полиморфизма rs9282564 гена белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 не позволило получить данных, подтверждающих участие MDR1 в патогенезе гиперпролактинемии у больных шизофренией, необходимо продолжение дальнейшего поиска ассоциаций других полиморфных вариантов этого потенциального гена-кандидата фармакологического ответа.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РНФ 14-35-00023 «Лаборатория фармакогенетических исследований персонализированной терапии психических и нейродегенеративных расстройств» и РФФИ 17-29-06035 «Новые подходы к фармакогенетике антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемии у больных шизофренией.
Литература
1. Kovacs L., Kovacs G. Endocrine side effects among psychiatric patients treated with antipsychotics. Neuropsychopharmacol. Hung., 2006, vol. 8, no. 2: 61–66.
2. Bradley G., Ling V. P-glycoprotein, multidrug resistance and tumor progression. Cancer and Metast. Reviews, 1994; vol. 13: 223–233.
3. Schwab M., Eichelbaum M., Fromm M.F. Genetic polymorphisms of the human MDRI drug transporter. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 2003, vol. 43: 285–307.
4. Nebert D.W., Gonzalez F.J. P450 Genes: Structure, Evolution, and Regulation. Annual Review of Biochemistry, 1987, vol. 56: 945–993.
Список литературы
1. Kovacs L., Kovacs G. Endocrine side effects among psychiatric patients treated with antipsychotics. Neuropsychopharmacol. Hung., 2006, vol. 8, no. 2: 61-66.
2. Bradley G., Ling V. P-glycoprotein, multidrug resistance and tumor progression. Cancer and Metast. Reviews, 1994; vol. 13: 223-233.
3. Schwab M., Eichelbaum M., Fromm M.F. Genetic polymorphisms of the human MDRI drug transporter. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 2003, vol. 43: 285-307.
4. Nebert D.W., Gonzalez F.J. P450 Genes: Structure, Evolution, and Regulation. Annual Review of Biochemistry, 1987, vol. 56: 945-993.
Об авторе
И. В. ПожидаевРоссия
Рецензия
Для цитирования:
Пожидаев И.В. Полиморфные варианты гена MDR1 и генов цитохоромов Р450 с лекарственно-индуцированной гиперпролактинемией у больных шизофренией. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2017;(2):24-25.