Фармакогенетические аспекты эффективности и безопасности терапии тразодоном

Введение 

Большое депрессивное расстройство (БДР) явля ется распространённым и инвалидизирующим состоя нием, которое является причиной высоких социальных издержек, значительного ухудшения качества жизни и функционирования пациентов. По оценкам, менее 25 % пациентов с БДР получают надлежащее лечение и до 20–30 % из тех, кто получал адекватное лечение, демонстрируют остаточные симптомы и неполную ре миссию психического расстройства [1]. Антидепрессант тразодон (ТРЗ) показывает эффективность, аналогич ную таковой для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИЗОС) и трициклических анти депрессантов (ТЦА), однако, благодаря мультифунк циональному воздействию на серотониновые рецеп торы, в последние годы препарат чаще назначают для лечения бессонницы, несмотря на малое количество нежелательных побочных реакций и высокую кли ническую эффективность даже у пожилых пациентов для терапии депрессивных расстройств [2]. Тразодон обладает широким рецепторным профилем, ингибирует обратный захват серотонина и блокирует рецепторы гистамина и альфа-1-адренергические рецепторы. Уникальное свойство тразодона заключается в одно временном ингибировании рецепторов серотонина, 5-HT2A и 5-HT2C-рецепторов, что позволяет избежать выраженных проблем сексуальной дисфункции, бес сонницы и тревоги, которая обычно наблюдается при лечении СИОЗС [3]. Активный метаболит тразодона, м-хлорфенилпиперазин (mCPP), действует как агонист большинства рецепторов серотонина [4]. Однако иссле дований, изучающих ассоциацию однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) генов рецепторов серотонина с терапевтическим ответом на тразодон не проводилось.

Тразодон подвергается интенсивному метаболизму в печени. Выбор исследователей системой цитохрома Р450, прежде всего CYP3A4 и CYP1A2 [5], фармакоге нетических аспектов безопасности и эффективности терапии тразодоном остановился именно на генах, продукты которых участвуют в метаболизме и транс порте препарата.

Целью данного исследования является изучение и систематизация данных о фармакогенетический факторах, влияющих на эффективность и безопасность терапии тразодоном.

Материалы и методы

В ходе работы был проведён анализ русско и англоязычной литературы, по ключевым словам, в следующий базах данных: Google Scholar, PubMed, Oxford academic, Scopus, PubChem, MedLine, Web of Science, e-LIBRARY, PharmGKB с глубиной по иска 21 год (1997–2018 гг.). Для поиска использова лись следующие ключевые слова на русском языке: тразодон, ОНП, полиморфизм, фармакогенетика, персонализированная медицина; и на английском языке: trazodone, SNP, polymorphism, pharmacogenetic, personalized medicine.

Результаты

В литературе, первые попытки исследования ас социации ОНП c эффективностью и безопасностью терапии тразодоном были предприняты в 1997 г. группой японских учёных. Однако тогда не было описано никакой связи между фенотипами CYP2D6 и уровнями тразодона или mCPP в плазме крови пациентов [6].

В единичных исследованиях, наиболее перспек тивными ОНП, по данным проанализированных нами публикаций, являются ОНП генов ABCB1, CYP2D6 и CYP3 (табл. 1).

Обсуждение результатов

Р-гликопротеин (ABCB1)

Р-гликопротеин или белок множественной лекар ственной устойчивости 1 – продукт гена ABCB1 пред ставляет собой АТФ-зависимый белок-транспортер из семейства АВС-переносчиков, принимающий участие в транспорте эндогенных и экзогенных субстратов из клеток во внеклеточное пространство и биологические жидкости [7]. Среди ОНП этого гена значимым в от ношении действия тразодона является полиморфизм rs1045642 (C3435T) (см. табл. 1). Было показано, что носители генотипа T/T полиморфизма rs1045642 гена ABCB1 проявляют значительно более высокую частоту возникновения пролонгированного интервала QT на ЭКГ и возникновения головокружения при приёме тразодона, что может быть объяснено более высокой концентрацией активного метаболита в плазме крови. Ранее было описано, что у гомозигот по мажорному типу (C/C) было зарегистрировано меньше побочных эффектов при лечении другими антидепрессантами, такими как эсциталопрам или сертралин. ОНП гена ABCB1 также влияют и на фармакокинетические параметры многих лекарственных средств. Было по казано, что носители генотипа T/T полиморфизма rs1045642 имеют более низкие концентрации и более высокий клиренс лекарственных препаратов, что было показано и для тразодона [8].

Цитохром Р450 (CYP3A, CYP2D)

В нескольких исследованиях изучение полимор физмов генов-метаболизаторов тразодона не привело к ожидаемым результатам. Ген изофермента цитохро ма CYP2D6 является высокополиморфным. Было идентифицировано более 100 известных аллельных вариантов, и существуют существенные этнические различия в наблюдаемых частотах аллелей. Наиболее часто встречающиеся аллели делятся на функцио нальные группы следующим образом: нормальная функция (например, CYP2D6*1 и *2), снижение функ ции (например, CYP2D6*9, *10 и *41) и отсутствие функции (например, CYP2D6*3 – *6) [9]. Однако не было описано никакой связи между фенотипами изо фермента CYP2D6 и уровнями в крови тразодона или mCPP [6]. В исследовании 2017 г. было показано, что полиморфизмы генов CYP3A4 и CYP3A5 – CYP3A4*22 и CYP3A5*3 не влияют на фармакокинетику тразодо на. Однако была установлена связь между аллелями «быстрого метаболизма» гена CYP2D6 и частотой головокружения у пациентов, принимающих тразодон. У носителей полиморфизмов CYP2D6*6, *7 и *9 частота головокружений при приёме препарата была выше, чем у носителей альтернативных аллелей. Также было установлено, что у носителей ОНП CYP3A5*3/*3 чаще регистрировалась парастезия при приёме тразодона, чем у носителей альтернативных аллелей [8].

Заключение

На сегодняшний день в научной литературе пред ставлено крайне мало информации о фармакогене тических аспектах безопасности и эффективности тразодона. Это может быть связано с хорошей пере носимостью и высокой эффективностью препарата благодаря сочетанному антагонизму серотонинер гических рецепторов и ингибированию обратного захвата серотонина [11]. В открытых источниках нет информации о проведении фармакогенетических исследований действия тразадона, основанных на нахождении ОНП генов рецепторов серотонина, ги стамина или альфа-адренорецепторов. Относитель но изученными генами являются гены CYP2D6 и ABCB1. Основываясь на материалах исследований, можно предположить, что некоторые НПР могут быть связаны с полиморфизмами и различиями в фармакокинетических параметрах, однако авторы рекомендуют интерпретировать результаты с осто рожностью, учитывая небольшой размер выборки и единичный характер исследования [8].

В частности, в одном исследовании наблюдалась связь между наличием фенотипа «быстрого» мета болизма CYP2D6 и частотой возникновения голово кружения. Носительство полиморфизмов CYP2D6*6, *7 и *9 было связано с повышенной частотой голо вокружения при приёме тразодона [8]. Кроме того, носители генотипа T/T полиморфизма rs1045642 гена ABCB1 показали значительно более высокую частоту пролонгированного QTc и головокружения, что может быть объяснено более высокой концентрацией ак тивного метаболита, поскольку они показали низкие концентрации тразодона. Ранее было описано, что обычные гомозиготы (C/C) данного полиморфизма имели меньше побочных эффектов при лечении дру гими антидепрессантами, такими как эсциталопрам или сертралин [12].

Фармакогенетика может помочь персонализи ровать лечение антидепрессантами. В случае траз одона изоферменты цитохрома CYP2D6, CYP3A и P-гликопротеин могут участвовать в фармакокине тике как тразодона, так и его активного метаболита mCPP. Таким образом, полиморфизмы в этих генах могут объяснить изменчивость в эффективности и безопасности. Тем не менее, необходимо проведение многоцентровых исследований для подтверждения данных результатов.

Литература / References

1. Buoli M, Rovera C, Pozzoli SM, et al. Is trazodone more effective than clomipramine in major depressed outpatients? A single-blind study with intravenous and oral administration. CNS Spectrums. 1–7.
2. Wichniak A, Wierzbicka A, Walęcka M, Jernajczyk W. Effects of antidepressants on sleep. Curr Ps ychiatry Rep. 2017;19(9):63.
3. Smales ET, Edwards BA, Deyoung PN, et al. Trazodone Effects on Obstructive Sleep Apnea and Non-REM Arousal Threshold. Ann Am Thorac Soc. 2015 May;12(5):758–764.
4. Hamik A, Peroutka SJ. 1-(m-chlorophenyl)piperazine (mCPP) interactions with neurotransmitter receptors in the human brain. Biol. Psychiatry. 1989;25(5):569–575.
5. Jauch R, Kopitar Z, Prox A, et al. Pharmacokinetics and metabolism of trazodone in man (author’s transl). Arzneimittelforschung (In German). 1976;26:2084–2089.
6. Mihara K, Otani K, Suzuki A, et al. Relationship between the CYP2D6 genotype and the steady-state plasma concentrations of trazodone and its active metabolite m-chlorophenylpiperazine. Psychopharmacology (Berl.). 1997;133(1):95–98.

7. Schinkel AH, Mayer U, Wagenaar E, et al. Normal viability and altered pharmacokinetics in mice lacking mdr1-type (drug-transporting) P-glycoproteins. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1997; 94(8):4028–4033.
8. Saiz-Rodríguez M, Belmonte C, Derqui-Fernández N, et al. Pharmacogenetics of trazodone in healthy volunteers: association with pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety. Pharmacogenomics. 2017;18(16):1491–1502.
9. Gaedigk A, Simon SD, Pearce RE, et al. The CYP2D6 activity score: translating genotype information into a qualitative measure of phenotype. Clinical pharmacology and therapeutics. 2008;83:234–242.
10. Zhou SF, Liu JP, Chowbay B. Polymorphism of human cytochrome P450 enzymes and its clinical impact. Drug Metabolism Reviews. 2009;41(2):289–295.
11. Stahl SM. Mechanism of action of trazodone: a multifunctional drug. CNS Spectr. 2009; 14(10):536-46.

12. Komar AA. Silent SNPs: impact on gene function and phenotype. Pharmacogenomics. 2007;8(8):1075–1080.