Preview

Фармакогенетика и Фармакогеномика

Расширенный поиск

Клинический случай обследования пациента с синдромом перегрузки железом. Дифференциальная молекулярногенетическая диагностика, выбор лечения

https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10065

Полный текст:

Аннотация

Описание случая синдрома перегрузки железом.

Для цитирования:


Пономарева Н.Ю., Митьковский В.Г., Ямпольская Е.Н., Лазарев В.В., Кадникова Н.Г., Кочетков А.В. Клинический случай обследования пациента с синдромом перегрузки железом. Дифференциальная молекулярногенетическая диагностика, выбор лечения. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2019;(2):44-45. https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10065

Описание пациента

Пациент А., 41 год: с кризовым течением артериальной гипертензии принимал гидралазин (апрессин); с хронической персистирующей вирусной инфекцией Эпштейн–Барр (EBV); гепатозом с биохимическими проявлениями нарушения обмена железа. При клинико-лабораторном обследовании отмечен стеатоз печени, синдром перегрузки железом (СПЖ) – в б/х анализе крови – железо 29,2 мкмоль/л (норма 10–28 мкмоль/л); коэффициент насыщения трансферрина – 48,67 % (норма 16–45 %); СРБ 5,5 мг/л (норма до 5 мг/л). В клиническом анализе крови: лимфоцитоз 48 % (норма 19–37 %); СОЭ 2,6 мм/ч. В иммунологических исследованиях выявлены высокие титры капсидных и ядерных IgG к EBV; в иммунном статусе отмечено преобладание Т-клеточного иммунного ответа: повышены Т-киллеры CD8+, моноциты – картина латентной фазы персистирующей вирусной Эпштейн–Барр инфекции.

Тип вмешательства (лечение до персонализации)

Применяемое лечение до персонализации – у разных специалистов по поводу различной патологии (артериальной гипертензии; EBV инфекции; гепатоза с СПЖ; дорсопатии) с отсутствием учёта индивидуального ответа на назначенные фармпрепараты.

Показания к персонализации

Что послужило поводом применения персонализации? Необходимость дифференциальной диагностики между наследственной и метаболической/ вирус-индуцированной патологией печени, выбора наиболее рациональной фармакотерапии.

Тип персонализации

Какой метод был использован для персонализации терапии? Молекулярно-генетическое исследование однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism – SNP) по следующим профилям лаборатории: диагностика гемохроматоза (3 SNP); детоксикация: метаболизм лекарственных препаратов и алкоголя (13 SNP), риск развития побочных эффектов, определение дозы лекарственных препаратов (9 SNP). Биоматериал – венозная кровь с этилендиаминтетрауксусной кислотой (К3-ЭДТА); метод генодиагностики – полимеразная цепная реакция (RT-PCR) reverse transcription polymerase chain reaction (выделение, амплификация, наращивание исследуемых таргетных фрагментов генов, детекция полученных результатов; трактовка протоколов генотипирования выявленных полиморфных вариантов генов на основе данных метаанализов по доказанным ассоциациям генотипов с патогенезом заболеваний и особенностями фармакокинетики [1, 2].

Изменения после персонализации

Что было предпринято на основе тестирования пациента. В аналитическом заключении по молекулярной диагностике наиболее распространённого классического гемохроматоза 1 типа (OMIM #235200 с аутосомно-рецессивным типом наследования) в трёх исследованных SNP (H63D, S65C, C282Y) гена HFE – мутаций, подтверждающих этот вариант гемохроматоза, у пациента нет. Учитывая отсутствие в генеалогическом анамнезе данных за нарушение обмена железа, отсутствие при клиническом обследовании проявлений меланодермии, эндокринопатии и анемии – наиболее вероятно, что наличие признаков поражения печени  с синдромом перегрузки железом (СПЖ), выявленное у пациента – не наследственного, а приобретённого генеза и связано с неалкогольной жировой болезнью печени (НЖБП), обусловленной вирус-индуцированными и дисметаболическими механизмами. При персистирующей инфекции вируса Эпштейн–Барр в сочетании с неблагоприятными условиями (действие токсикантов, стрессы и др.) могут развиться иммуногематологические нарушения – с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, активацией макрофагов, клиническими и лабораторными признаками гемофагоцитарного синдрома (воспалительная реакция ретикуло-эндотелиальной системы с повышением ферритина – при критических состояниях до экстремального уровня). СПЖ в 30 % случаев НЖБП является фактором прогрессирования хронического процесса [3, 4], такому пациенту необходимо мониторирование биохимических и иммунологических маркеров, наблюдение у инфекциониста, иммунолога, гастроэнтеролога, гепатолога, более таргетное лечение патологии. При исследовании панели (13 SNP) кандидатных генов, продукты которых ассоциированы с нарушением детоксикации ксенобиотиков, у пациента выявлен гомозиготный полиморфизм A734C АА гена CYP1A2. Такой вариант цитохрома CYP1A2 определяет в первой фазе детоксикации «быстрое» окисление соединений эндогенного (стероиды, желчные кислоты, жирные кислоты, простагландины, лейкотриены, биогенные амины) и экзогенного происхождения (яды, продукты промышленного загрязнения, пестициды, канцерогены, мутагены), быстрый метаболизм некоторых лекарств (кофеин, теофиллин, такрин, клозапин). Выявленные «нормальные» варианты остальных генов, исследованных в этом наборе, не имеют неблагоприятного характера метаболизма алкоголя и процессов детоксикации, не требуют изменений в стандартных назначениях лекарственных препаратов, трансформация которых обусловлена этими генами. При исследовании другой фармакогенетической панели (9 SNP) – для оценки риска развития побочных эффектов и определения дозы лекарственных препаратов, выявлено 4 редких варианта генов, из которых наиболее значимым для пациента можно считать гомозиготный полиморфизм Т341С гена NAT2*5, определяющий снижение активности фермента-участника второй фазы детоксикации – N-ацетилтрансферазы 2 и медленное деацетилирование токсикантов антиоксидантной системы (эндои экзогенной природы), что увеличивает риск оксидативных нарушений в патогенезе развития ССЗ, онкопатологии, в реализации репродуктивной функции, а также замедленный метаболизм многих лекарственных препаратов (в частности – гипотензивного препарата гидралазин (апрессин), который у медленных «ацетиляторов» дольше метаболизируется, накапливается в организме и провоцирует развитие выраженных негативных лекарственных реакций [2, 5] – в т. ч. и развитие гепатотоксичности), что может объяснять развитие СПЖ у пациента с персистированием EBV.

Динамика

Как изменилось состояние пациента после коррекции терапии на основе персонализации? Рекомендован выбор гипотензивных лекарств с учётом фармакогенетических данных пациента (с заменой апрессина). Проведён курс противовирусной терапии, лечение гепатопротекторами. При б/х обследовании через 5 мес. показатели: железо, трансферрин, коэффициент насыщения трансферрина, ферритин – в пределах нормы, проявлений СПЖ нет.

Заключение

Вывод по данному случаю, были ли полезны технологии персонализации. Генотипирование, на основе которого строится комплексная оценка патогенетических и фармакогенетических механизмов нарушения обмена веществ, позволяет предиктивно мониторировать маркерные признаки, выбирать адекватную индивидуальным наследственно детерминированным особенностям пациента, т. е. персонализированную терапию (лекарственную и нелекарственную) и снизить количество осложнений, связанных с развитием мультифакториальных заболеваний и с лекарственной ятрогенией при их лечении.

Литература

  1. Баранов В.С. Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. – СПб.: Изд-во Н-Л. 2009; – 528 с.: ил. 2009. [Baranov VS. Geneticheskij pasport – osnova individual’noj i prediktivnoj mediciny / Pod red. V. S. Baranova. SPb.: Izd-vo N-L. 2009 (In Russ).]
  2. Сычёв Д.А. Рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практике // Качественная клиническая практика. – 2011. – № 1. – С. 3–10. [Sychyov DA. Rekomendacii po primeneniyu farmakogeneticheskogo testirovaniya v klinicheskoj praktike. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2011;1:3–10 (In Russ).]
  3. Мехтиев С.Н., Мехтиева О.А. Синдром перегрузки железом при хронических заболеваниях печени: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени // Лечащий врач. – 2017. – № 12. – С. 2–7. [Mekhtiev SN, Mekhtieva OA. Sindrom peregruzki zhelezom pri hronicheskih zabolevaniyah pecheni: fokus na nealkogol’nuyu zhirovuyu bolezn’ pecheni. Lechashchij vrach. 2017;12:2–7. (In Russ).]
  4. Хаитов Р.М., Алексеев Л.П., Кофиади И.А. Роль иммуногенетики в решении фундаментальных и прикладных задач персонализированной медицины // Медицина экстремальных ситуаций. – 2016. – № 3. – С. 9–24. [Khaitov RM, Alexeev LP, Kofiadi IA. Role of immunogenetics in addressing fundamental and applied tasks of personalized medicine. Medicina ekstremal’nyh situacij. 2016;3:9–24. (In Russ).]
  5. Кох Н.В., Слепухина А.А., Лифшиц Г.И. Артериальная гипертония: молекулярно-генетические и фармакогенетические подходы // Фармакогенетика и фармакогеномика. – 2015. – № 2. – С. 4–8. [Kokh NV, Slepukhina AA, Lifshits GI. Arterial hypertension: molecular-genetic and pharmacogenetic approaches. Farmakogenetika i farmakogenomika. 2015;2:4–8. (In Russ).]

Список литературы

1. Баранов В.С. Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. – СПб.: Изд-во Н-Л. 2009; – 528 с.: ил. 2009. [Baranov VS. Geneticheskij pasport – osnova individual’noj i prediktivnoj mediciny / Pod red. V. S. Baranova. SPb.: Izd-vo N-L. 2009 (In Russ).]

2. Сычёв Д.А. Рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практике // Качественная клиническая практика. – 2011. – № 1. – С. 3–10. [Sychyov DA. Rekomendacii po primeneniyu farmakogeneticheskogo testirovaniya v klinicheskoj praktike. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2011;1:3–10 (In Russ).]

3. Мехтиев С.Н., Мехтиева О.А. Синдром перегрузки железом при хронических заболеваниях печени: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени // Лечащий врач. – 2017. – № 12. – С. 2–7. [Mekhtiev SN, Mekhtieva OA. Sindrom peregruzki zhelezom pri hronicheskih zabolevaniyah pecheni: fokus na nealkogol’nuyu zhirovuyu bolezn’ pecheni. Lechashchij vrach. 2017;12:2–7. (In Russ).]

4. Хаитов Р.М., Алексеев Л.П., Кофиади И.А. Роль иммуногенетики в решении фундаментальных и прикладных задач персонализированной медицины // Медицина экстремальных ситуаций. – 2016. – № 3. – С. 9–24. [Khaitov RM, Alexeev LP, Kofiadi IA. Role of immunogenetics in addressing fundamental and applied tasks of personalized medicine. Medicina ekstremal’nyh situacij. 2016;3:9–24. (In Russ).]

5. Кох Н.В., Слепухина А.А., Лифшиц Г.И. Артериальная гипертония: молекулярно-генетические и фармакогенетические подходы // Фармакогенетика и фармакогеномика. – 2015. – № 2. – С. 4–8. [Kokh NV, Slepukhina AA, Lifshits GI. Arterial hypertension: molecular-genetic and pharmacogenetic approaches. Farmakogenetika i farmakogenomika. 2015;2:4–8. (In Russ).]


Об авторах

Н. Ю. Пономарева
ФГБУЗ Центральная клиническая больница восстановительного лечения ФМБА России
Россия


В. Г. Митьковский
ФГБУЗ Центральная клиническая больница восстановительного лечения ФМБА России
Россия


Е. Н. Ямпольская
ФГБУЗ Центральная клиническая больница восстановительного лечения ФМБА России
Россия


В. В. Лазарев
ФГБУЗ Центральная клиническая больница восстановительного лечения ФМБА России
Россия


Н. Г. Кадникова
ФГБУЗ Центральная клиническая больница восстановительного лечения ФМБА России
Россия


А. В. Кочетков
ФГБУЗ Центральная клиническая больница восстановительного лечения ФМБА России
Россия


Для цитирования:


Пономарева Н.Ю., Митьковский В.Г., Ямпольская Е.Н., Лазарев В.В., Кадникова Н.Г., Кочетков А.В. Клинический случай обследования пациента с синдромом перегрузки железом. Дифференциальная молекулярногенетическая диагностика, выбор лечения. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2019;(2):44-45. https://doi.org/10.24411/2588-0527-2019-10065

Просмотров: 36


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2686-8849 (Print)
ISSN 2588-0527 (Online)