Фармакогенетическое тестирование становится все более значимой стратегией в онкологии, позволяя индивидуализировать схемы лечения и минимизировать токсичность препаратов. Недавнее исследование, проведенное в рамках проекта «100 000 геномов», продемонстрировало клиническую значимость выявления генетических вариантов, влияющих на безопасность химиотерапии.

Проект направлен на оценку роли фармакогенетических (PGx) вариантов у пациентов с раком с целью:
~ Определения частоты клинически значимых мутаций в четырех ключевых генах: DPYD, NUDT15, TPMT, UGT1A1
~Оценки связи между этими генетическими вариантами и токсичностью химиотерапевтических агентов (капецитабин, 5-фторурацил, иринотекан, тиогуанин и меркаптопурин)
~ Анализа потенциальной клинической пользы фармакогенетического тестирования

➡️Проанализированы данные 76 805 пациентов с использованием полногеномного секвенирования (WGS)
➡️Проведено феномно-ассоциативное исследование (PheWAS), сопоставляющее PGx-варианты с частотой нежелательных лекарственных реакций
➡️В подгруппе 7 081 пациентов результаты DPYD-генотипирования передавались лечащим врачам с последующим сбором клинических данных

❗️62,7% пациентов имели по крайней мере один клинически значимый фармакогенетический вариант

~ Варианты в DPYD, ассоциированные с токсичностью фторпиримидинов, выявлены у 5,2% пациентов
~ *HapB3 и c.1905+1G>A (2A) оказались наиболее распространёнными мутациями DPYD

~ Варианты DPYD значительно повышали риск тяжелой нейтропении и почечной недостаточности после лечения капецитабином и 5-фторурацилом
~ Вариант UGT1A1*28 был связан с повышенной частотой гепатотоксичности при применении иринотекана
~ Ген NUDT15 предсказуемо влиял на токсичность тиогуанина и меркаптопурина

❗️Около 14 540 пациентов ежегодно могли бы избежать серьезных нежелательных реакций благодаря коррекции дозировки или замене препарата
➡️43% пациентов с мутацией DPYD и зарегистрированной нейтропенией получали уменьшенную дозу фторпиримидинов, что снижало риск осложнений
➡️56% выявленных мутаций DPYD привели к изменению схемы лечения

Этнические различия в частоте мутаций
~ DPYD-варианты встречались в основном у пациентов европейского происхождения
~ NUDT15-варианты чаще обнаруживались у пациентов азиатского происхождения
✅ Эти различия указывают на необходимость более широкого охвата неевропейских популяций при разработке тестов

✍🏻Результаты этого исследования подчеркивают, что фармакогенетическое тестирование перед назначением химиотерапии должно стать стандартом клинической практики, особенно в отношении фторпиримидинов и иринотекана. Применение фармакогенетического тестирования в реальной клинической практике позволит сократить токсичность лечения и повысить его эффективность.

Источник: https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.23.02761?bid=462547559&md5=390c647839a22cee2701b6c9a24687b4&cid=DM19794