Ученые из Инженерной школы Университета Тафтса (США) пошли еще дальше, они совместили таргетную и генную терапию благодаря своему опыту в точечной доставке лекарств. 22 февраля 2022 года в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) было опубликовано исследование команды под руководством профессора биомедицинской инженерии Qiaobing Xu об избирательной доставке генетических конструкций в легкие для лечения различных заболеваний.

Адресная доставка лекарственных средств — будущее медицины, ведь такой подход позволяет не только повысить эффективность лечения, но и избавиться от многих побочных реакций. 

Умная доставка

Особенность изобретения состоит в использовании крошечных транспортных наночастиц на основе липидов (LNP — lipid-based nanoparticles), настроенных таким образом, чтобы прикрепляться только к определенным тканям, органам и даже типам клеток в организме. Подобная избирательность позволяет адресно доставлять генетические конструкции в целевые органы и ткани.

LNP впервые дебютировали в вакцинах против COVID-19, созданных на основе мРНК. Однако команда ученых взяла существующую технологию LNP и доработала так, чтобы ее можно было применять к очень широкому спектру заболеваний, нацеливая на определенные ткани и органы, что сводит к минимуму токсическое воздействие на здоровые части тела.

В своей разработке ученые упаковали LNP вместе с мРНК, кодирующей нормальный ген Tsc2 . Этот ген мутирует у людей с редким заболеванием, называемым лимфангиолейомиоматозом (ЛАМ). Мутировавший Tsc2 вызывает неконтролируемый рост гладко-мышечной ткани, создавая кисты, которые выглядят как большие полости в легких на КТ или рентгене.

В экспериментах с мышами, больных ЛАМ, доставка нормального гена Tsc2 непосредственно в легкие привела к значительному уменьшению кист. По словам Qiaobing Xu, эффект был весьма впечатляющим, и он считает, что таргетная доставка мРНК с помощью LNP может стать многообещающим средством для лечения данной болезни после ряда дополнительных клинических испытаний.

Однако данная работа — не единственное новаторство Qiaobing Xu. Ранее ученый со своей командой создал LNP, которые переносят конструкции для редактирования генов в клетки иммунной системы, печень и даже в определенные области мозга через гематоэнцефалический барьер.

Важно подчеркнуть, что в текущем исследовании мутантный ген не удаляется из ДНК клеток легких с последующей заменой на нормальный, однако мутантная мРНК исчезает при введении повторных доз.

«Нам удалось продемонстрировать, что мы можем редактировать гены в легких, но оно обнаружилось и в печени», — сказал Min Qiu, бывший научный сотрудник группы в Тафтсе, а ныне главный исследователь Университета Фудань в Китае и соавтор исследования. В настоящее время команда работает над усовершенствованием LNP, чтобы обеспечить более целенаправленное редактирование генов легких.

Как нацелиться на легкие?

LNP — это крошечные транспортные пузырьки с двойным слоем липидов, который окружает необходимое содержимое. Чтобы они могли нацеливаться на конкретный орган, их нужно определенным образом модифицировать. У LNP есть головка, указывающая на водную среду — либо снаружи, либо внутри пузыря, где упакованы мРНК или набор для редактирования генов; хвост, указывающий на середину бислоя; и связующее звено между ними (линкер). Модификация любой из этих частей может изменить местонахождение LNP в организме.

Испытывая множество комбинаций головок, хвостов и линкеров, а также других компонентов LNP, таких как холестерин или полиэтиленгликоль, исследователи смогли воздействовать не только на мозг или иммунную систему, но также на селезенку, печень и даже определенные типы клеток.

Два ведущих LNP, нацеленных на легкие, имели линкеры, содержащие атом азота, который, по-видимому, является ключевым для нацеливания на легкие.
«Мы обнаружили, что молекулы, составляющие LNP, собирают белки и другие молекулы из плазмы, а затем именно эта „корона“ материала взаимодействует с тканью, органом или клеткой-мишенью», — сказал Min Qiu.

Анализируя, какие белки плазмы прикрепляются к LNP, исследователи сузили список до 14 белков, которые, возможно, играют роль в том, чтобы помочь им «прилипать» к легким и всасываться в них. Среди этих белков альбумин, ApoE, фибриноген бета и фибриноген гамма. «Поиск правильной комбинации для нужного таргетинга — это действительно процесс проб и ошибок, но мы определенно сможем найти эту комбинацию».