Полиморфные варианты генов SLC6A4 И TPH1 как предикторы эффективности и безопасности сертралина у больных со смешанным тревожно-депрессивным расстройством: пилотное исследование

Введение

Антидепрессанты являются наиболее часто назначаемым классом лекарств [1]. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются фармакотерапией первой линии при различных аффективных и тревожных расстройствах, к которым относится и смешанное тревожно-депрессивное расстройство.

Генетические факторы играют важную роль в изменении реакции на антидепрессанты. Моноаминергическая система (включая серотонин, дофамин и норадреналин) постулируется, как один из наиболее важных нейробиологических путей [2]. Белок-переносчик серотонина (5-HTT), участвует в процессе повторного захвата серотонина в пресинаптических нейронах. 5-HTT влияет на уровень серотонина в синаптической щели, который является одной из основных мишеней для антидепрессантов, особенно для СИОЗС [2, 3]. Фермент триптофан гидроксилаза TPH1 играет важную роль в синтезе серотонина и определяет скорость реакции биосинтеза этого нейромедиатора [4].

Большое число фармакогенетических исследований эффективности и переносимости СИОЗС посвящены изучению функциональных полиморфных вариантов rs4795541 (5-HTTLPR) в промоторной области гена SLC6A4 и rs1800532 гена TPH1 [1, 4].

В гене TPH1 обнаружен полиморфный вариант rs1800532 C>A, который находится в месте потенциального связывания фактора транскрипции GATA. Данный полиморфизм может влиять на экспрессию гена, регулируя процессинг пре-мРНК. [4]. Известно, что носительство аллеля rs1800532*A сопряжено с повышенной экспрессией гена ТРН1 [4].

Биаллельный полиморфный вариант rs4795541 гена SLC6A4 характеризуется наличием двух аллельных вариантов: короткого аллеля S, ассоциированного с пониженной экспрессией белка-переносчика серотонина и длинного аллеля L, который, напротив, связан с повышенной экспрессией. Установлено, что более низкую эффективность обратного захвата серотонина, приводящую к более высоким уровням серотонина, имеют носители аллеля S [2]. Результаты ряда исследований свидетельствуют о существовании расовых и этнических различий в эффективности СИОЗС при изучении полиморфного варианта rs4795541 гена SLC6A4 [3, 5].

Целью данного исследования явилось выявление фармакогенетических маркеров эффективности фармакотерапии сертралином по полиморфным вариантам rs4795541 гена SLC6A4 и rs1800532 гена TPH1 у больных со смешанным тревожно-депрессивным расстройством из Республики Башкортостан.

Материалы и методы

В рамках фармакогенетического исследования эффективности сертралина, были изучены 96 пациентов с диагнозом смешанное тревожно-депрессивное расстройство (F 41.2) из республики Башкортостан. Средний возраст больных составил 46,22±1,57 лет. От каждого больного получено подписанное информированное согласие.

Критерии исключения: наличие других психических расстройств; применение в терапии иных психотропных препаратов.

Пациенты получали сертралин в дозе 50–100 мг в сутки с 1 по 42 день стационарного лечения. Оценка эффективности терапии сертралином проводилась с помощью психометрических шкал [6] (депрессии Монтгомери-Асберга MADRS, депрессии Гамильтона HAM-D (HDRS); депрессии Бека BDI (самоопросник), тревоги Бека BAI (самоопросник); госпитальной шкалы тревоги и депрессии (самоопросник) HADS, включающая в себя 2 подшкалы (HADS-D для оценки депрессии и HADS-A для оценки тревоги) и осуществлялась за день до начала терапии, а также на 14-, 28- и 42-й дни. Полученные результаты оценивались в баллах.

Анализ однонуклеотидных полиморфных вариантов (ОНП) rs4795541 гена SLC6A4 и rs1800532 гена TPH1 проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на амплификаторе CFX96 (Bio-Rad, США) с использованием коммерческих наборов реагентов компании «Синтол» (Россия).

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с помощью программ SPSS v. 13.0. Для установления значимости фармакогенетических параметров как предикторов эффективности и безопасности фармакотерапии, применялись методы непараметрической статистики. Для оценки достоверности различий применяли критерий Манна–Уитни, критерия Бенджамини–Хохберга. Непрерывные (количественные) данные представлены в виде медианы, интерквартильного размаха (ИКР), минимума и максимума. Порядковые, категорийные и качественные данные представлены в виде абсолютных частот (количества наблюдений) и относительных частот (процентов). Сравнение нескольких выборок непрерывных данных производилось с помощью H-теста Краскела — Уоллиса (для данных, не подчиняющихся закону нормального распределения).

Проведение исследования было одобрено локальным биоэтическим комитетом ИБГ УФИЦ РАН.

Результаты

Результаты фармакогенетического анализа по исследованным ОНП rs4795541 гена SLC6A4 и rs7997012 гена TPH1 представлены в таблицах 1, 2.

Распределение частот генотипов полиморфного варианта rs4795541 гена SLC6A4 соответствовало равновесию Харди–Вайнберга c²=0,594; p=0,441.

Из таблицы 1 видны изменения количества баллов по подшкале HADS-D между носителями разных генотипов rs4795541 гена SLC6A4. Статистически значимые различия обнаружены на HADSD0 p_fdr <0,05 (табл.).

Cтатистически значимые различия между носителями разных генотипов rs4795541 гена SLC6A4 по шкале HDRS наблюдались во все дни исследования за счёт более высоких баллов у носителей генотипа rs4795541*L/L гена SLC6A4: HDRS0, HDRS14, HDRS28, HDRS42 p_fdr <0,05 (табл.).

В результате сравнения баллов по шкале MADRS, были выявлены статистически значимые различия в выраженности депрессивной симптоматики между носителями разных генотипов на MADRS28 p_fdr <0,05 за счёт более высоких баллов у носителей генотипа rs4795541*L/L (табл.).

Распределение частот генотипов полиморфного варианта rs1800532 гена TPH1 соответствовало равновесию Харди–Вайнберга c²=3,539; p=0,094.

Сравнение баллов по подшкалам HADS-A и HADS-D у носителей разных генотипов по ОНП rs1800532 гена TPH1 выявило, что от момента начала исследования до 28-го дня, сравниваемы группы были сопоставимы по изучаемому показателю. На 42-й день исследования наблюдались статистически значимые различия между носителями разных генотипов по шкале HADSA42 p_fdr <0,001 и HADSD42 p_fdr=0,013. Более выраженная тревожная и депрессивная симптоматика наблюдалась у носителей генотипа rs1800532*A/A (табл.).

Сравнение баллов по шкале HDRS у носителей разных генотипов rs1800532 гена TPH1 выявило статистически значимые различия во все оценочные дни p_fdr <0,05 кроме HDRS28 p_fdr=0,052. Более выраженная депрессивная симптоматика наблюдалась у носителей генотипа rs1800532*A/A (табл.).

Кроме того, сравнение баллов по шкале BAI продемонстрировало статистически значимые различия между носителями разных генотипов rs1800532 гена TPH1 на BAI28-й p_fdr=0,040 и BAI42-й p_fdr <0,001 дни исследования за счёт более выраженной тревожной симптоматики у носителей генотипа rs1800532*A/A (см. табл. 1).

В результате сравнения баллов по шкале MADRS, были выявлены статистически значимые различия в выраженности депрессивной симптоматики между носителями разных генотипов на MADRS42 p_fdr <0,001 за счёт более высоких баллов у носителей генотипа rs1800532*A/A (табл.).

Обсуждение

В рамках данного исследования была предпринята попытка провести фармакогенетическое исследование с целью выявления фармакодинамических генетических маркеров, влияющих на эффективность сертралина у пациентов со смешанным тревожно-депрессивным расстройством из республики Башкортостан по полиморфным вариантам rs4795541 гена SLC6A4 и rs7997012 гена TPH1. Подобные исследования единичны и противоречивы как в мире, так и в России [3, 4, 7–9, 11–15, 17–19].

В ходе изучения совместного влияния ОНП генов SLC6A4 и TPH1 с ответом на СИОЗС у пациентов с биполярным аффективным расстройством, было обнаружено, что ключевым фактором, определяющим эффективность антидепрессантов, является ОНП rs4795541 гена SLC6A4, тогда как ОНП rs7997012 гена TPH1 — нет [7].

В результате данного исследования, можно предположить, что генотип rs7997012*A/A можно рассматривать в качестве маркера низкой эффективности терапии сертралина, что согласуется с рядом исследований [8, 9]. Так, наши результаты подтверждают выводы корейских коллег, которые обнаружили связь между генотипами rs7997012 A/A и rs7997012 A/C и низкой эффективностью циталопрама при лечении большого депрессивного расстройства (БДР) [8], а также результатами ряда других исследований, показавших снижение эффективности других СИОЗС — пароксетина и флувоксамина БДР [7]. В исследовании, направленном на поиск взаимосвязи ОНП rs7997012 гена TPH1 с эффективностью пароксетина у больных европейцев с униполярной депрессией, вместе с плацебо или пиндололом в двойном слепом тесте в течение 4 недель, была выявлена связь генотипов rs7997012*А/А и rs7997012*A/C с низкой эффективностью пароксетина, по сравнению с rs7997012*С/С. Напротив, в группе, принимавшей пиндолол, такой разницы не наблюдалось. В ходе исследования было установлено, что такие факторы, как пол, наличие или отсутствие психических расстройств, степень выраженности депрессивных симптомов и концентрация пароксетина в плазме крови не оказывают влияния на результат. [10].

Результаты ряда других исследований показали, что уровень ремиссии при лечении циталопрамом был хуже у пациентов с БДР с генотипами rs7997012*A/A и rs7997012*A/C, чем у пациентов с генотипом rs7997012*C/C. Учёные предполагают, что ген TPH1 вероятно является модулятором антидепрессивной активности, особенно, в случаях лечения ремиссии [8, 11].

В результате данного исследования, можно предположить, что в качестве маркера низкой эффективности терапии сертралином, можно рассматривать генотип rs4795541*L/L гена SLC6A4.

Напротив, некоторыми научными коллективами была выявлена ассоциация генотипа rs4795541*S/S с меньшей эффективностью СИОЗС и повышенным риском развития нежелательных побочных реакций по сравнению с генотипами гомозиготными или гетерозиготными по аллелю rs4795541*L [3, 4, 12–15]. Метаанализ, включивший данные 1435 европейцев, продемонстрировал более низкие показатели ремиссии и эффективности СИОЗС у носителей аллеля rs4795541*S [16]. В тоже время, в результате ряда других исследований [17, 18], включая STAR*D, крупнейшее на сегодняшний день исследование по размеру выборки [17–19], ассоциации данного ОНП rs4795541 гена SLC6A4 с ответом на СИОЗС не выявлено. Вероятно, в основе этого могут лежать этнические различия изучаемых групп [3, 5].

Известно, о различиях в частоте встречаемости аллеля rs4795541*S в разных популяциях. Так, если в европейских популяциях аллель rs4795541*S встречается с частотой равной 35–50 %, то в азиатских популяциях она повышается до 72–82 % [5]. Таким образом, изучение данного полиморфного варианта в азиатских популяциях на небольших выборках может оказаться недостаточным для обнаружения более тонкого эффекта.

Противоречивость полученных результатов, помимо этнической принадлежности индивидов, может быть связана с классом антидепрессантов, а также с критериями включения и исключения и основными характеристиками исследуемых выборок больных, которые требуют дальнейших исследований. Так, по данным метаанализа была обнаружена ассоциация аллеля rs4795541*L с лучшим ответом и более длительной ремиссией при приёме СИОЗС у европейцев, а у азиатов не установлена, что вероятно, может быть связано с разной частотой аллеля rs4795541*L в этих популяциях. Частота аллеля rs4795541*L у европейцев колебалась от 50 до 70 % в большинстве включённых исследований в данный метаанализ, что аналогично предыдущим исследованиям [20]. Согласно результатам другого метаанализа взаимосвязи ОНП rs4795541 гена SLC6A4 с эффективностью СИОЗС, в котором были проанализированы 33 исследования, было установлено, что прогностическая значимость данного полиморфизма для азиатской популяции низка [21].

Ограничения исследования

Необходимо отметить, что данное исследование имело ряд ограничений. Во-первых, исследование является пилотным и выполнено на небольшом количестве пациентов. Второе ограничение связано с этнической принадлежностью пациентов, проживающих в Республике Башкортостан. Полученные результаты нельзя экстраполировать напрямую на всех пациентов и при внедрении персонализированных программ к фармакотерапии следует учитывать этнические особенности в частоте полиморфных вариантов.

Заключение

Впервые, в подтверждении гипотезы о том, что полиморфные варианты генов SLC6A4 и TPH1 могут являться предикторами ответа на СИОЗС, показан фармакогенетический эффект полиморфных вариантов rs4795541 гена SLC6A4 и rs7997012 гена TPH1 у больных с тревожно-депрессивным расстройством из Республики Башкортостан. Результаты исследования являются предварительными, необходимо проведение исследования на больших выборках, а также на выборках из других регионов РФ.