Опыт применения молекулярного профилирования тканей Oncobox у пациентки с рецидивирующим раком эндометрия

Введение / Introduction

Рак эндометрия (РЭ) является наиболее распространённой гинекологической опухолью в развитых странах, и его распространённость растёт [1] он является пятым по распространённости онкологическим заболеванием у женщин (4,8 % случаев рака у женщин) [2]. Основным фактором риска является воздействие эндогенных и экзогенных эстрогенов, связанное с ожирением, диабетом, ранним возрастом менархе, отсутствием родов, поздней менопаузой, пожилым возрастом (≥55 лет) и применением тамоксифена [3–8]. Поскольку симптомы заболевания появляются рано (маточное кровотечение), рак эндометрия часто диагностируется на I (75 %) или II стадии (13 %) [9–10]. Благодаря ранней диагностике заболевание имеет хороший прогноз, однако в 13 % случаев наблюдается рецидив [11]. Прогноз при рецидиве значительно хуже: 5-летняя общая выживаемость снижается до 20 % в сравнении с 89 % для пациентов без рецидива, а средняя выживаемость составляет 12 месяцев [12]. Самая частая локализация метастазов – свод влагалища – 48,1 %, далее отдалённые метастазы – 33,3 %, область таза – 17,5 %, парааортальные лимфоузлы – 1,1 % [13].

Под РЭ, как правило, понимается ряд заболеваний с отчётливыми генетическими и молекулярными особенностями [14]. На основе гистологических характеристик, экспрессии эстрогенового и прогестеронового рецепторов и степени злокачественности [15] выделяют 2 основных типа РЭ. Первый тип, наиболее распространённый и имеющий благоприятный прогноз, представлен эндометриоидным гистологическим подтипом (70–80 % всех опухолей), обладающим низкой степенью злокачественности и положительным гормональным рецепторным статусом. При этом типе наиболее часто изменяется внутриклеточный сигнальный путь регуляторной киназы PIK3CA (90 % опухолей) [14], встречаются мутации генов KRAS (20 % опухолей) и FGFR2 (12 % опухолей) [16]. Второй тип представлен неэндометриоидными опухолями, отличающимися серозным (5–10 %) и светлоклеточным (1–5 %) гистологическими подтипами с худшим прогнозом, высокой степенью злокачественности, отрицательным гормональным рецепторным статусом, имеющими мутации гена TP53 [15].

Факторами риска рецидива РЭ являются возраст старше 60 лет [17], II тип опухоли [12], сниженное содержание гормональных рецепторов в клетках опухоли (доля прогестерон- и эстроген-положительных опухолей у пациенток с рецидивом ниже: 69,2 против 90,3, и 69,2 против 89,7 %, соответственно) [12], положительные результаты цитологического исследования перитонеальной жидкости [17]. Частота рецидивов значительно ниже у пациентов со стадией FIGO I–IIa (6,4 %) по сравнению с пациентами со стадией FIGO III–IV (40,5 %) [12]. А для женщин с раком низкой степени риска (если опухоль ограничена телом матки, эндометриоидным гистологическим подтипом и менее чем 50 % инвазией миометрия (MMI) [18–20]), факторами риска рецидива, по-видимому, являются лимфоваскулярная инвазия и диаметр первичной опухоли ≥ 20 мм [21]. Прогностическим маркером рецидива также является число инфильтрирующих опухоль цитотоксических лимфоцитов (CTLs) в комбинации со стадией FIGO и лимфоваскулярной инвазией (C-index 0,82) [22].

В последние годы начинают появляться данные о молекулярных предикторах рецидива РЭ и выживаемости. Так, белок L1CAM был выделен как отрицательный прогностический маркер для рака эндометрия I типа, I стадии [23], результаты подтверждены в исследованиях PORTEC 1 и PORTEC 2; L1CAM также является надёжным предиктором отдалённых рецидивов [24], а наличие мутации в гене POLE, напротив, говорит о хорошем прогнозе [14]. С другой стороны, статмин, регулятор динамики микротрубочек, считается потенциальным прогностическим биомаркером резистентности к таксанам [25].

Выживаемость после рецидива снижается, если до рецедива прошло менее 1 года, концентрация CA 125 > 35U/ml, обнаружены множественные метастазы [26, 27]. Их локализация также имеет значение – общая выживаемость при метастазах в своде влагалища значительно выше (14,0 лет) по сравнению как с тазовыми (1, 2 года), так и с отдалёнными (1,0 года) метастазами [28].

При лечении отдалённых метастазов в качестве химиотерапии 1-й линии стандартом является терапия ТС (паклитаксел, карбоплатин) каждые 3 недели (медиана выживаемости без прогрессирования 14 месяцев, медиана общей выживаемости 32 месяца, также этот режим является менее токсичным, чем схема TAP (паклитаксел, цисплатин, доксорубицин). Эффективность цитотоксической химиотерапии второй линии остаётся низкой [29]. Женщинам, у которых был длительный безрецидивный период после предшествующей терапии TC, может быть назначена повторная терапия в аналогичном режиме (частота ответов на повторное лечение с использованием режима на основе платины для безрецидивных периодов < 6 месяцев, от 6 до 11 месяцев, от 12 до 23 месяцев и ≥24 месяцев составляет 25, 38, 61 и 65 %, соответственно).

Цель / Purpose

Представить клинический случай, демонстрирующий возможности терапии, проведённой согласно результатам молекулярного профилирования опухоли методами РНК-секвенирования.

Материалы и методы / Material and methods

Проведён анализ данных анамнеза, результатов гистологического и иммуногистохимического исследований, ПЭТ-КТ и картины ультразвукового исследования, данных РНК секвенирования. Оценены результаты терапии, назначенной в соответствии с рейтингом таргетных препаратов, полученных после обработки транскриптомного профиля платформой Oncobox [30].

Результаты / Results

Пациентке 68 лет в августе 2016 г. была выполнена лапароскопическая пангистерэктомия по поводу высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциномы T1N0M0, I стадия FIGO. Адъювантная ПХТ не проводилась.

Спустя 8 месяцев после операции выявлен рецидив, продолженный рост – прорастание в заднюю стенку мочевого пузыря, нижнюю треть левого мочеточника, сигмовидную кишку, обнаружены имплантационные метастазы малого таза и передней брюшной стенки. Выполнена трансуретральная резекционная биопсия опухоли мочевого пузыря. Гистологическое исследование биопсийного материала: картина роста высокодифференцированной эндометриальной аденокарциномы. Выполнена лапаротомия, ревизия брюшной полости, забрюшинного пространства, резекция мочевого пузыря, сигмовидной кишки, большого сальника, иссечение имплантационных метастатазов малого таза, передней брюшной стенки, установка мочеточниковых стентов.

Гистологическое исследование операционного материала: метастаз эндометриоидной аденокарциномы, имплантационный метастаз аденокарциномы в мышечный слой толстой кишки, в жировой клетчатке опухолевый сателлит, представленный структурами аденокарциномы, в большом сальнике опухолевый рост не обнаружен. Иммуногистохимическое исследование операционного материала: ER 85 %, PgR 43 %, Her2/neu 0. Принято решение о назначении 6 курсов химиотерапии таксанами и препаратами платины (паклитаксел и цисплатин). После окончания химиотерапии выполнена контрольная ПЭТ-КТ– опухоль не определяется.

Спустя 8 месяцев после окончания ПХТ выявлено прогрессирование заболевания: МР-картина образования задней стенки мочевого пузыря, объёмное образование культи влагалища с возможными признаками инвазии в стенку мочевого пузыря, неравномерное утолщение стенки ректосигмоидного перехода толстой кишки. Выполнена трансуретральная резекция образования мочевого пузыря, при гистологическом исследовании материала – метастаз эндометриоидной аденокарциномы. Также выполнена ректосигмоскопия, обнаружены признаки врастания в стенку сигмовидной кишки внекишечного образования, при гистологическом исследовании материала – высокодифференцированная аденокарцинома толстой кишки. Принято решение о проведении химиотерапии с добавлением таргетного препарата (паклитаксел, цисплатин, бевацизумаб), выполнен 1 курс. Проведено типирование гистологических препаратов опухолевой ткани тестом Oncobox: предсказана высокая чувствительность опухоли к доцетакселу, винбластину, бевацизумабу. Химиотерапия была скорректирована в соответствии с новыми данными, в качестве экспериментальной (off-label) терапии в схему лечения добавлен винбластин. Назначено 6 курсов ПХТ по схеме доцетаксел + винбластин + карбоплатин + бевацизумаб. По данным контрольной ПЭТ-КТ после окончания химиотерапии отмечен полный регресс опухоли, не выявлено активной специфической ткани. Также выполнена щипковая биопсия подозрительного участка мочевого пузыря, при гистологическом исследовании – биоптат фиброзной ткани с гнойным воспалением, данных за инвазию опухоли в мочевой пузырь не получено.

Контрольное обследование спустя 3 месяца после окончания химиотерапии: по данным МРТ малого таза без достоверных признаков инвазии стенок прилежащих петель кишечника и мочевого пузыря, на месте определявшегося ранее образования культи на фоне тяжистого уплотнения клетчатки сохраняется образование с неровными фестончатыми кoнтурами. При гистологическом исследовании – морфологическая картина умеренной атипии и цилиндрической метаплазии эпителия железистых структур культи влагалища реактивного генеза (патоморфоз после химиотерапии), убедительных данных за опухолевый рост не обнаружено. Таким образом, по результатам экспериментальной терапии второй линии у пациентки был зафиксирован частичный ответ.

Обсуждение / Discussion

Экспериментальная терапия, назначенная в соответствии с типированием гистологических препаратов опухолевой ткани тестом Oncobox, привела к регрессу опухоли. В связи с низкой эффективностью известных схем цитотоксической химиотерапии во второй линии подбор препаратов по результатам молекулярного профилирования может значительно улучшить исходы пациентов с рецидивирующим РЭ.

Полученные результаты расширяют представление о применимости РНК-диагностики и, в частности, платформы Oncobox для подбора экспериментальных схем терапии в случае рецидивирующих опухолей. Ранее об эффективности такого подхода для назначения новых схем терапии сообщалось в публикациях для рака лёгкого, рака желудка, рака яичников, холангиокарциномы [31–35], но не для рака эндометрия.

С другой стороны, химиотерапевтическая схема, использованная в настоящей работе, может оказаться полезной и для лечения других пациентов с РЭ, но широкое внедрение такого подхода потребует в будущем новых клинических исследований.

Ограничения исследования / Limitations of the study

В настоящем сообщении описывается опыт назначения экспериментальной схемы терапии для пациентки с рецидивирующим РЭ согласно результатам транскриптомного теста Oncobox. Ограничением является то, что описаны результаты диагностики и лечения единичного пациента.

Заключение / Conclusion

Приведённый клинический случай демонстрирует важность индивидуального подхода к выбору терапии при рецидивирующем РЭ и возможности инновационных методов молекулярной диагностики опухолей. Раннее молекулярное профилирование и назначение терапии в соответствии с его результатами может существенно влиять на течение заболевания и улучшать качество жизни пациентов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
ADDITIONAL INFORMATION

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов при подготовки данной статьи.
Conflict of interest. The authors state that there is no conflict of interest in the preparation of this article.

Участие авторов. Серяков А.П. – анализ и интерпретация результатов, редактирование, финальное утверждение рукописи; Ахмаев Р.М. – анализ и интерпретация результатов; Гурьянова А.А., Прокофьева А.А. – написание текста, редактирование.
Participation of authors. Seryakov AP – analysis and interpretation of the results, editing, final approval of the manuscript; Akhmaev RM – analysis and interpretation of the results; Guryanova AA, Prokofieva AA – text writing, editing.