Влияние генетических полиморфизмов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на эффективность и безопасность кетопрофена у больных в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств

Введение. Формирование послеоперационной стернотомной раны в кардиохирургии сопряжено с появлением выраженного болевого синдрома, который зачастую является определяющим фактором развития ряда послеоперационных осложнений. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одной из рекомендуемых групп обезболивающих препаратов, применение которых допускается с целью послеоперационной анальгезии у пациентов хирургического профиля. Обезболивающий эффект и ряд неблагоприятных побочных реакций могут быть во многом обусловлены полиморфизмом гена CYP2C9, принимающего участие в метаболизме кетопрофена.

Цель. Оценка эффективности и безопасности кетопрофена в качестве обезболивающей терапии у больных ишемической болезнью сердца в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств на основе генотипирования по CYP2C9*2 и CYP2C9*3.

Материалы и методы. В исследовании приняли участие 90 пациентов, среди которых было 69 (76,6 %) мужчин и 21 (23,3 %) женщина в возрасте от 37 до 87 лет (средний возраст 63 ± 7 лет). Пациенты, страдающие ишемической болезнью сердца, включались в исследование после кардиохирургических вмешательств, сопровождающихся стернотомией: аортокоронарного шунтирования, маммарокоронарного шунтирования, протезирования клапанов, протезирования восходящего отдела аорты. В соответствии с инструкцией по медицинскому применению в послеоперационном периоде для обезболивания назначался кетопрофен внутримышечно в дозе 200 мг в сутки в течение 5 дней. Выраженность болевого синдрома в послеоперационном периоде оценивалась ежедневно с помощью цифровой рейтинговой шкалы (ЦРШ) в течение 5 суток послеоперационного периода. Выраженность НПВП-ассоциированной диспепсии оценивалась с помощью опросника симптомов диспепсии “Gastrointestinal Symptom Rating Scale” (GSRS). Появление признаков нефротоксичности регистрировалось при увеличении уровня креатинина в 1,5 раза от исходного или снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) более чем на 25 % оценивалось как острое почечное повреждение (ОПП). Генотипирование полиморфных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 проводилось с помощью метода полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (Real-time PCR). Проверка нормальности распределения проводилась с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. Для оценки достоверности различий количественных показателей был применен критерий Манна—Уитни. Для оценки достоверности различий качественных показателей был применен критерий Хи-квадрат Пирсона. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с применением программы StatSoft Statistica 13.

Результаты. По результатам проведённого исследования было выявлено, что у пациентов с генотипом CYP2C9*2 430CT интенсивность болевого синдрома по шкале ЦРШ на третьи сутки послеоперационного периода была достоверно выше, чем у больных с генотипом CYP2C9*2 430CC: 5,5±2,07 балла и 6,69±1,88, соответственно (р<0,05). В первые, вторые, четвёртые и пятые сутки интенсивность боли у пациентов с генотипом CYP2C9*2 430CT также оказалась выше, однако статистической значимости выявлено не было. У больных с генотипом CYP2C9*3 1075AА интенсивность боли по шкале ЦРШ оказалась достоверно выше, чем у носителей мутантного аллеля АС, на первые, вторые, третьи и пятые сутки послеоперационного периода: 7,06±2,11 и 5,46±1,39 балла (р<0,003), 7±2 и 5±1 балла (р<0,04), 5,84±2,17 и 4,69±1,03 балла (р<0,04), 4,41±1,77 и 3,3±1,84 балла (р<0,02), соответственно. Также было обнаружено, что у больных с генотипом CYP2C9*2 430CT выраженность диспепсии по опроснику GSRS оказалась выше, чем у больных с генотипом CYP2C9*2 430CC: 22,38±7,38 и 18,9±4,2 баллов соответственно (р>0,04). У больных с генотипом CYP2C9*3 1075AС выраженность диспепсии, по данным опросника GSRS, оказалась ниже, чем у носителей аллеля АА: 19,8±5,19 и 17,46±2,4 (р<0,1), однако статистической значимости не обнаружено. У гетерозигот по полиморфному маркеру CYP2C9*2 эпизодов нефротоксичности не выявлено, в то время как у гомозигот частота ОПП составила 7,77 % (n=7), статистической значимости при использовании критерия Хи квадрат Пирсона не выявлено. У больных с генотипами CYP2C9*3 1075AА и CYP2C9*3 1075AС частота ОПП составила 7,22 % (n=6) и 7,69 % (n=1), соответственно. Статистической значимости при использовании критерия Хи квадрат Пирсона также не обнаружено.

Заключение. Выявлено статистически значимое влияние полиморфного маркера CYP2C9*3 на эффективность послеоперационного обезболивания кетопрофеном у больных после кардиохирургических вмешательств. Также обнаружено статистически значимое влияние полиморфного маркера CYP2C9*2 на выраженность диспепсии на фоне применения кетопрофена.