Современный подход к персонализации дозирования варфарина: где и как можно сделать фармакогенетическое тестирование в России?

Введение

Известно, что носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и генотип АА по полиморфному маркеру G3673A ассоциируются с низкими подобранными дозами варфарина, нестабильностью антикоагулянтного эффекта, более частыми кровотечениями при его применении [1]. Для российской популяции пациентов наиболее оптимальным алгоритмом дозирования варфарина на основе результатов фармакогенетического тестирования является формула Gage F.B. [2]. Выбор начальной дозы варфарина в соответствии с результатами фармакогенетического тестирования может быть рассчитана с помощью on-line-калькулятора (http://www.warfarindosin.org): рассчитывается индивидуальная начальная доза варфарина, далее доза препарата подбирается по МНО в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Результаты фармакогенетического тестирования по CYP2C9 и VKORC1 может прогнозировать диапазон колебания поддерживающей суточной дозы варфарина [3]. Есть данные, что использование фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина может снизить риск кровотечений, а также ускорить время подбора дозы препарата [4, 5]. В ряде случаев результаты фармакогенетического тестирования может являться основанием для альтернативных препаратов- «новых» пеоральных антикоагулянтов ингибиторов IIa (дабигатран) или Xa фактора (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан), не требующие коагулогического контроля и подбора дозы [6]. Фармакогенетическое тестирование для персонализации дозирования варфарина особенно показано у пациентов с высоким риском развития кровотечений [7]. В проанализированных перечнях медицинских услуг и тарифов системы ОМС по г.Москва за 2010-2014 г. оплата проведения фармакогенетического тестирования не предусмотрена, что не позволяет в данном субъекте его оплачивать из средств ОМС. Однако, в настоящее время появилась возможность проведения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина в условиях коммерческих лабораторий, однако доступность данной технологии может ограничиваться стоимостью, сроками проведения, адекватностью заключений [8], а эти характеристики изменяются во времени.

Цель исследования: изучить российский рынок коммерческих лабораторий, проводящих фармакогенетическое тестирование для персонализации дозирования варфарина.

Материалы и методы

Осуществлялся поиск в сети Интернет с помощью поисковой системы Google (по состоянию на 10.03.14) лабораторий и медицинских центров, предлагающих на коммерческой основе фармакогенетическое тестирование больным для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину. При этом использовались ключевые слова: «варфарин», «фармакогенетика», «фармакогенетическое тестирование», «CYP2C9», «VKORC1». Оценивались характеристики фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина, которое предлагалось лабораториями, исходя из информации на официальных сайтах лабораторий и телефонного интервьюирования их справочных служб по специально разработанной анкете, которая включала следующие вопросы:

1. Проводиться ли в лаборатории фармакогенетический тест для выявления у пациентов полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1?
2. Какова его стоимость?
3. Длительность выполнения?
4. Какой тип заключения выдается лабораторией?
5. Клиническая интерпретация с рекомендациями (бесплатно или за отдельную плату).

1. Какие еще виды фармакогенетических тестов возможно провести в данной лаборатории?

Полученные данные сравнивались с результатами аналогичного исследования Герасимовой К.В. и соавт., выполненном в 2010 году [8]. Для оценки различий был применен непараметрический критерий Манна - Уитни. 

Результаты

В результате поиска в Интернете было найдено 35 коммерческих лабораторий, выполняющих фармакогенетические тесты для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину, из них  15 (43%) в Москве, 2 (6 %) в Новосибирске и Екатеринбурге, по 1 в Ростове-на-Дону, Краснодаре, Казани, Уфе, Ярославле, Тюмени, Орле, Пушкино, Челябинске, Курске, Искитиме, Владивостоке, Волоколамске; две сети независимых лабораторий: «ИНВИТРО», имеющая представительства в различных городах на территории Российской Федерации и «БИОТЕСТ» имеющая представительства в Ставропольском крае (табл. 1). Наш анализ показал, что в 13 лабораториях (37,2%) из 35 проводятся и другие фармакогенетические исследования. Такие как:

• выявление генетически детерминированной чувствительности к клопидогрелу (определение полиморфизма гена CYP2C19 (аллельный вариант CYP2C19*2)) – выполняется только в 6 лабораториях;
• выявление генетической предрасположенности к статин-индуцированной миопатии (определение аллельного варианта SLCO1B1*5)- выполняется в 4 лабораториях;
• выявление генетической предрасположенности к развитию гиперчувствительности при к абакавиру (определение полиморфного маркера HLA-B*5701)- выполняется в 2 лабораториях;
• выявление генетической предрасположенности к развитию побочные реакций при применении трициклических антидепрессантов (определение «медленных» аллельных вариантов гена CYP2D6)- выполняется в 3 лабораториях;
• выявление генетически детерминированной чувствительности к препаратам пигелированного инреферона и ривабирину (определение полиморфизма гена IL28)- проводиться в 2 лабораториях;
• определение генетически детерминированной чувствительности к антагонистам ангиотензиновых рецепторов (лозартан), противотуберкулезным препаратам (изониазид и др.), антиаритмическим препаратам (прокаинамид), ингибиторам протонного насоса, НПВС (пироксикам), противоопухолевым препаратам (метатрексат, 5-фторурацил) в таком объёме выполняется в 5 лабораториях.

Помимо выше указанных тестов, в Новосибирской области выполняется определение генетически детерминированной устойчивости к препаратам таргетной противоопухолевой терапии (чувствительности к герцептину), определение резистентности к препаратам гефетиниб, эрлотиниб для лечения немелкоклеточного рака легкого (исследование опухолевых тканей). Сеть лабораторий «Биотест» Краснодарского края проводит определение чувствительности к сердечным гликозидам, макролидам и блокаторам медленных кальциевых каналов (БМКК) (полиморфный маркер С3435Т полиморфизмы гена MDR1). Следует отметить, что не для всех фармакогенетических тестов, предлагаемых коммерческими лабораториями, имеется регламентация использования в инструкциях по медицинскому применению лекарственных средствах, каких-либо руководствах и рекомендациях.

Большим разнообразием отличается профиль организаций, на базе которых на коммерческой основе выполняется фармакогенетическое тестирование для персонализации дозирования варфарина. Так, фармакогенетическое тестирование можно выполнить:

• в медико-генетическом центре - в 5 субъектах РФ (г. Москва и Московская область, Ленинградская, Новосибирская области, Приморский край);
• только в платной независимой лаборатории – в 4 субъектах Федерации (г. Москва, Ленинградская, Новосибирская и Челябинская обл.);
• в городской больнице – в 1 субъекте (Ярославская область);
• в консультативно-диагностическом центре – в 8 субъектах (Ленинградская и Новосибирская обл. и др.);
• в научно-исследовательском учреждении (г. Москва: «Центр эндохирургии и литотрипсии (ЦЭЛТ)», «Российский научный центр хирургии (РНЦХ) им. академика Б.В. Петровского», «Центральный НИИ эпидемиологии», «Центр молекулярной диагностики»). Полученные результаты представлены в табл. 1. Практически во всех городах, где есть лаборатории «ИНВИТРО», существует возможность выполнить фармакогенетическое тестирование для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину. Стоимость полного варианта тестирования в данной лаборатории во всех городах одинакова и составляет 11880 руб. плюс стоимость забора крови (от 120 до 180 руб.).

В 29 (82%) лабораториях фармакогенетическое тестирование выполняется в полном объёме, т.е. определяются полиморфизмы генов CYP2C9 и VKORC1. При этом средняя стоимость по России «полного» варианта фармакогенетического тестирования составила 2 395 руб. Самое дорогое тестирование проводится в сети лабораторий «ИНВИТРО» (11 880 руб.), а самое дешёвое в Новосибирске (560 руб.). Фармакогенетическое тестирование выполняется в среднем в течение 10±5 дней. Часть лабораторий проводит отдельно анализ CYP2C9 и VKORC. При этом самый дорогостоящий анализ VKORC1 в г. Пушкино и составляет 17 890 руб. Заключение о типе установленного в ходе тестирования генотипа выдают все найденные лаборатории, однако, клиническую интерпретацию с конкретными рекомендациями по дозированию варфарина предоставляют лишь 5 (14,3%) лабораторий и кроме того, за отдельную плату.

Коммерческие лаборатории, выполняющие фармакогенетическое тестирование для персонализации дозирования варфарина и условия его выполнения

Сравнивая проведённый анализ с исследованием 2010 года [8], обнаружено снижение стоимости фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина с 6018 [750; 14000] до 2 395 руб. [560; 11880] (р < 0,05). Кроме того, сократились сроки выполнения фармакогенетического тестирования с 18 [5; 30] до 9 [3; 24] дней (р < 0,05). Однако большинство лабораторий и в настоящее время выполняют исследование слишком долго, при оптимальном сроке в 2-4 дня.

Таким образом, наше исследование показало, что стоимость фармакогенетического тестирования, как и в анализе 2010 года [8], широко варьирует даже в лабораториях, расположенных в одном городе и чаще высока. Кроме того, не все лаборатории дают клинические рекомендации по дозированию варфарина, и чаще всего данные рекомендации являются платными. Не везде фармакогенетическое тестирование выполняется в полном объеме, т.е. определяются полиморфизмы и гена CYP2C9 и VKORC1. Таким образом, за 4 года рынок лабораторий увеличился, но проблемы стоимости и длительности фармакогенетического тестирования все также актуальны.

Литература

1. Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., Добровольский О.Б., Панченко Е.П. Полиморфизм гена цитохрома P4502C9 (CYP2C9) и безопасность терапии варфарином.// Кардиология. — 2008. — Том 48,N 3 . — 52-57.
2. Сычев Д.А., Антонов И.М., Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Какой из алгоритмов дозирования варфарина, основанных на результатах фармакогенетического тестирования, подходят российским пациентам?// Кардиология.- 2010.- №4.- с. 35-37.
3. Becquemont L., Alfirevic A., Amstutz U., Brauch H., Jacqz-Aigrain E., Laurent-Puig P., Molina M.A., Niemi M., Schwab M., Somogyi A.A., Thervet E., Maitland-van der Zee A.H., van Kuilenburg A.B., van Schaik R.H., Verstuyft C., Wadelius M., Daly A.K. Pharmacogenomics. Practical recommendations for pharmacogenomics-based prescription: 2010 ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2010 Jan;12(1):113-24.
4. Сычев Д.А., Антонов И.М., Игнатьев И.В., Наумова Ю.В., Дмитриев В.А., Кропачева Е.С., Добровоский О.Б., Панченко Е.П., Ташенова А.И., Кукес В.Г. Антикоагулянтное действие и безопасность применения варфарина при его дозировании, основанном на результатах фармакогенетического тестирования: результаты первого российского проспективного исследования. // Кардиология - 2010.- №5.- с. 42-46.
5. Epstein R.S., Moyer T.P., Aubert R.E., O Kane D.J., Xia F., Verbrugge R.R., Gage B.F., Teagarden J.R. Warfarin genotyping reduces hospitalization rates results from the MM-WES (Medco-Mayo Warfarin Effectiveness study). JAmCollCardiol. 2010 Jun 22;55(25):2804-12.
6. Mazur-Bialy A.I., Zdebska K., Wypasek E., Undas A. Repeated bleeding complications during therapy with vitamin K antagonists in a patient with the VKORC1*2A and the CYP2C9*3/*3 alleles: genetic testing to support switching to new oral anticoagulants. 2013 Mar;131(3):279-80.
7. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации ВНОК и ВНОА. 2011. URL: http://rpcardio.ru/upload/archive/pdf_articles/2011/RFK_VNOK-2011-7_4.pdf
8. Герасимова К.В. Организационно-экономические аспекты внедрения фармакогенетического тестирования в практическое здравоохранение. Дисс… канд. мед. наук. М.; 2012.