Введение

Артериальная гипертензия (АГ) охватывает почти треть взрослого населения во всём мире, что ложится глобальным бременем на здравоохранение и состояние здоровья людей. Хотя факторы образа жизни (например, избыточное потребление натрия и отсутствие физической активности) могут способствовать повышенному артериальному давлению (АД) и повышенному риску АГ, роль генетических факторов также может участвовать в патогенезе развития заболевания.

В исследованиях ассоциации геномов с АГ были выявлены многие генетические варианты, которые могут быть связаны с гипертонией [1, 2], гены-маркёры ферментов и пептидов, участвующих в физиологической регуляции АД, таких как вазоактивные пептиды и вещества, регулирующие водно-электролитный обмен [3], а также гены-маркёры фармакологических мишеней антигипертензивных препаратов [4]. Эти новые результаты, объясняющие основные молекулярные механизмы АГ, значительно расширили наши знания и дали новое представление об этиологии АГ и особенностях фармакологического ответа на терапию разными классами антигипертензивных препаратов.

Особое место занимают исследования роли генетического полиморфизма метаболизирующих микросомальных ферментов системы цитохрома Р450. В недавно опубликованном крупном популяционном фармакогенетическом исследовании в Испании у 1115 пациентов с АГ изучалась роль генетического полиморфизма основных изоформ системы Р450 – CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и показано, что изоформы CYP3A4/5 участвуют в метаболизме 30 % антигипертензивных препаратов, большинство которых относится к большому классу антагонистов кальция [5]. При этом, частота ошибок при их назначении, связанная с фармакогенетическими особенностями, составляет около 26 %.

Накоплены данные о роли Р-гликопротеида (permeability glycoprotein) в регуляции АД и участии вариантных аллелей гена АВСВ1 (или MDR1 — ген множественной лекарственной резистентности) в фармакологическом ответе антигипертензивных препаратов. В таблице суммированы характеристики антигипертензивных препаратов — субстратов для CYP3A4 и Р-гликопротеина.

Изоформа CYP3A5 и артериальная гипертония

Семейство цитохрома P450 семейства 3А подсемейства CYP3A4/CYP3A5 представляют собой монооксигеназы, которые играют важную роль в метаболизме лекарств и биологической детоксикации и биотрансформации эндогенных веществ (например, гормонов). Белки цитохрома P450 CYP3A4/CYP3A5 экспрессируются специфически в печени и кишечнике, но также представлены в почках [7]. В генетических исследованиях изучался полиморфизм CYP3A5 и установлено, что *1 относится к аллелю A (функциональный аллель), а CYP3A5 *3 относится к G-аллелю (нефункциональному аллелю) [8].

За последние годы в нескольких исследованиях была показана возможная связь между полиморфизмами гена CYP3A5 и АГ, однако эти данные относительно ограничены и противоречивы.

Первое исследование, в котором in vitro и in vivo изучалась связь между генотипом CYP3A5, экспрессией CYP3A5 и АД/гипертензии, проводилось с использованием ткани почки 21 донора и 25 здоровых взрослых негра [9]. Было показано, что почечные микросомы у носителей *1/*3 генотипа имеют в 8 раз более высокое содержание и в 18 раз большую активность изофермента CYP3A5, чем носители *3/*3 (р = 0,0001 и р = 0,0137, соответственно), а уровень АД был на 19,3 мм рт. ст. выше. Показана значительная ассоциация между полиморфизмом CYP3A5 и систолическим артериальным давлением (САД) (р = 0,0007), средним артериальным давлением (р = 0,0075) и клиренсомкреатинина (р = 0,0035), что позволяет предполагать, что экспрессия CYP3A5 приводит к развитию АГ у солечувствительных пациентов афроамериканцев [9].

С тех пор было проведено несколько исследований для изучения ассоциации в разных этнических группах; однако результаты были непоследовательными.

Например, в крупном фармакогенетическом исследовании у 6777 европейских пациентов, участвовавших в исследовании PREVEND (PreventionofREnalandVascularENdstageDisease), изучали влияние генетического аллеля CYP3A5*1 на уровень АД и реабсорбцию натрия [10]. Была выявлена встречаемость вариантного аллеля CYP3A5*1 в европейской когорте 13,3 %. Результаты анализа показали, что носительство аллеля CYP3A5*1 не влияет на уровень диастолического артериального давления (ДАД), но уровень САД и пульсового давления были значительно ниже у носителей CYP3A5*1 (р = 0,015 и р = 0,012), особенно в подгруппе женщин (САД –1,6 мм рт. ст., р = 0,04 и пульсовое давление —1,2 мм рт. ст., р = 0,04). Таким образом, была выявлена ассоциация между CYP3A5*1 и уровнем АД.

Сходные результаты получены в финской когорте пожилых пациентов (n = 373), включённых в исследование DEBATE (DrugsandEvidenceBasedMedicineinthe Elderly) [11]. В этой когорте 229 пациентов имели АГ и 144 пациентов без АГ; все пациенты были генотипированы по CYP3A5*1/*3. Оказалось, что носителей CYP3A5*1 было достоверно больше среди гипертоников (18,3 % против 9,0 %, p = 0,016) и относительный риск гипертонии составил 2,26.

В японской популяции у 238 пациентов изучали связь полиморфизма CYP3A5 с уровнем АД [12]. Была выявлена связь аллеля CYP3A5*1 с повышенным уровнем ДАД (*1/*1 против *3/*3, р = 0,038), но не было такой связи с уровнем САД. Причём наиболее выраженная ассоциация наблюдалась на фоне низкого солепотребления, что указывает на роль полиморфизма CYP3A5 как фактора риска для чувствительности к соли.

В крупном популяционном фармакогенетическом исследовании на основании генотипирования у 1064 человек из 52 популяций в мире было установлено, что полиморфизм CYP3A5*1/*3 влияет на задержку соли и воды и риск развития солезависимой гипертензии. При этом, показана распространённость CYP3A5*3: около 27–50 % среди афроамериканцев, 85–95 % среди европейцев и 60–73 % среди азиатской популяции [13].

Объяснением возможного механизма этого влияния может быть участие изофермента CYP3A5, локализованного в почках, в метаболизме кортизола, участвующего в регулировании уровня АД, и развитии АГ, а также роли ренальных CYP3A в потенцировании реабсорбции натрия и жидкости в проксимальных канальцах. Хотя, имеются данные и о противоположном влиянии аллеля CYP3A5*1 на снижение уровня АД.

В недавнем метаанализе 12 исследований предпринята попытка проведения объединённого анализа ассоциации между генетическим полиморфизмом CYP3A5 и АД/гипертензией [14]. При анализе 2799 случаев АГ и 6794 контроля не было выявлено ассоциации между CYP3A5 и АГ: риск АГ не достиг статистической значимости и составил лишь 1,12 (р = 0,064) между носителями и не-носителями CYP3A5*1 аллеля как в общей популяции, так и в разных этногруппах. Изучалась также ассоциация между CYP3A5 и уровнем АД у 9076 человек и не было выявлено значимых различий по уровню САД или ДАД между носителями и не-носителями CYP3A5*1 аллеля, но в подгруппе европейцев у носителей CYP3A5*1 аллеля уровень САД был достоверно ниже (р = 0,016).

Р-гликопротеин и артериальная гипертония

В экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo была выявлена роль Р-гликопротеина в регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Так, было установлено, что альдостерон является эндогенным субстратом Р-гликопротеина, и Р-гликопротеин может участвовать в транспорте альдостерона из надпочечников в кровоток и ткани, тем самым предрасполагая к развитию АГ [15, 16]. Кроме того, стимулированная ангиотензином II (АТII) секреция альдостерона подавляется Р-гликопротеином.

Для гена АВСВ1, ответственного за выработку Р-гликопротеина характерен генетический полиморфизм. Наиболее частыми вариантами являются 3435C>T и 2677 G>T, наличие ТТ генотипов сопровождается значимым снижением экспрессии Р-гликопротеина в тканях, в том числе в клетках проксимальных канальцев почек, в мезангиуме и тонкой части петли Генле [17]. Носительство вариантных аллелей 3435Т и 2677Т ассоциируется с повышенным уровнем альдостерона и повышенной реабсорбцией натрия. Встречаемость вариантного 2677T аллеля в популяции европейцев составляет: 39–46 %, у азиатов — 36–44 %, и около 10 % — у африканцев; встречаемость другого вариантного 3435Т аллеля: 48–57 % — среди европейцев, 41–66 % — у азиатов и 16–27 % — у африканцев [18]. В клинических исследованиях носительство вариантного маркёра 3435Т ассоциировалось с уровнем альдостерона на фоне стимуляции АТII и экскрецией натрия, что косвенно свидетельствует о роли полиморфизма АВСВ1 в регуляции АД [19]. С учётом локализации Р-гликопротеина в эндотелиальных клетках, можно полагать влияние полиморфизма АВСВ1 и в эффектах альдостерона на моделирование сердца и дисфункции эндотелия [20].

Р-гликопротеин имеет определённое взаимодействие с изоферментами подсемейства CYP3A: Р-гликопротеин может повышать экспрессию CYP3A4 в печени и кишечнике и экспрессию CYP3A5 в почках. Взаимоотношения между изоферментом CYP3A5 и Р-гликопротеином антагонистичны по влиянию на уровень АД. Так, у носителей аллеля CYP3A5*1 с высоким уровнем экскреции натрия и воды почками высокое АД отмечается только среди не-носителей вариантного аллеля 3435Т гена АВСВ1 и наоборот, у носителей аллеля 3435Т гена АВСВ1 отмечается высокое АД среди не-носителей аллеля CYP3A5*1. Носители обоих вариантных аллелей имеют более низкий уровень АД [21].

Генетический полиморфизм CYP3A5 и Р-гликопротеина и амлодипин

Полиморфизм CYP3A5 может изменять фармакокинетику и фармакодинамику субстратов CYP3A4, включая антагонисты кальция. Амлодипин, являющийся субстратом CYP3A, может эффективно снижать АД, но наблюдается заметная межиндивидуальная вариабельность. В нескольких клинических исследованиях изучалась роль генетического полиморфизма CYP3A5 в гипотензивной эффективности амлодипина у пациентов с АГ в разных этнических популяциях [22].

В клиническом исследовании у 40 пациентов с АГ корейской популяции проводилась оценка влияния генотипов CYP3A5 на фармакодинамику и фармакокинетику амлодипина [23]. После проведения генотипирования по CYP3A5 носителями CYP3A5*1 были 16 человек и CYP3A5*3/*3 — 24 человека. Клиренс амлодипина у носителей аллеля CYP3A5*1 был на 20 % меньшим, чем у носителей генотипа CYP3A5*3/*3

(27,0 ± 8,2 л/ч против 32,4 ± 10,2 л/ч, р = 0,063); соответственно различались показатели AUC – 200,9 ± 61,9 нг????ч/мл для носителей CYP3A5*1 и 167,6 ± 45,0 нг????ч/мл для носителей CYP3A5*3/*3 (р = 0,029). Аналогичные изменения в фармакокинетике наблюдались для стереоизомеров амлодипина — S- и R-энантиомеров [24]. Однако фармакодинамические параметры АД и ЧСС достоверно не различались по генетическому полиморфизму CYP3A5.

Сходные результаты отмечалось в другом клиническим исследовании у 75 пациентов с АГ и трансплантацией почек в китайской популяции [22]. Оценивали степень снижения САД и ДАД в зависимости от полиморфизма CYP3A5, и было выявлено статистически более выраженное снижение ДАД у носителей CYP3A5*3/*3.

В тоже время в исследовании у 164 пациентов с АГ и заболеваниями почек в популяции афроамериканцев (AASK Genetics Study), получавших терапию амлодипином, не было выявлено влияния полиморфизма CYP3A5 на достижение целевого АД, что вероятно объясняется низкой частотой встречаемости CYP3A5*3 в этой популяции [25].

Выполнено исследование на российской популяции у 100 пациентов с АГ, которые получали амлодипин [26]. Пациенты были генотипированы по полиморфным генам CYP3A5 и АВСВ1 (3435С>T); частота вариантного аллеля CYP3A5*3 составила 35,2 % и аллеля 3435Т для АВСВ1 — 30 %. У носителей генотипа ТТ маркёра АВСВ1 наблюдался более выраженный гипотензивный эффект амлодипина в сравнении с генотипами СС и СТ (р = 0,04) (рис. 1).

В результате, целевой уровень АД был достигнут у 43,3 % пациентов с генотипом ТТ, у 11,8 % — с генотипом СС и 33,9 % — с генотипом СТ; в половине случаев носителям генотипа СС потребовалось увеличение дозы амлодипина и только 23 % носителей генотипа ТТ. Кроме того, были выявлены различия в частоте развития побочных эффектов амлодипина в зависимости от полиморфизма АВСВ1. Так, наибольшее количество побочных реакций преимущественно

в виде отёков лодыжек наблюдалось у пациентов c генотипом СС (35,3 %), а наименьшее — у пациентов c генотипом ТТ (6,7 %), и проявлялось гиперемией кожных покровов (р = 0,05).

У носителей генотипа CYP3A5*1 отмечалось более выраженное снижение АД, чем у носителей вариантного генотипа CYP3A5*3/*3 (рис. 2). При этом, у носителей генотипа CYP3A5*1 отмечалась большая частота побочных эффектов в виде отёка лодыжек (44 %), тогда как у носителей генотипа CYP3A5*3/*3 отмечалась преимущественно гиперемия кожных покровов (11 %) (р = 0,04).

Таким образом, результаты отечественных авторов согласуются с ранее полученными данными на азиатской популяции о влиянии полиморфизмов CYP3A5 и АВСВ1 на выраженность гипотензивного эффекта амлодипина, а также на переносимость и развитие класс-специфичных побочных эффектов.

Заключение

Проблема эффективного лечения АГ и индивидуального выбора антигипертензивных препаратов на основе персонализированного подхода остаётся актуальной, особенно в рамках развития фармакогенетики и фармакогеномики. К настоящему времени поиск фармакогенетических маркёров-предикторов повышения АД и развития гипертонии привёл к пониманию участия системы цитохрома Р450 и экспрессии изоформы CYP3A5 в почках в регуляции активности РААС, альдостерона и реабсорбции натрия. Показано дополнительное значение в регуляции активности альдостерона генетического полиморфизма известного efflux-транспортёра Р-гликопротеина, что также может повышать уровень АД. Антагонисты кальция являются субстратами для CYP3A5, особенно группа дигидропиридинов и амлодипин, что может изменять фармакологический ответ препаратов на фоне полиморфизма гена CYP3A5. Именно при высокой экспрессии CYP3A5*1 выраженность гипотензивного эффекта амлодипина более высокая и сопровождается вазодилатирующими побочными эффектами. Хотя амлодипин не является субстратом Р-гликопротеина, снижение активности транспортёра вследствие генетического полиморфизма способствует более выраженному эффекту амлодипина. Таким образом, различия в выраженности гипотензивного эффекта и вазодилатирующих побочных эффектов (особенно отёков лодыжек) могут объясняться фармакогенетическими особенностями у пациентов с АГ.

Литература/ References

1. Ehret GB. Genome-wide association studies: contribution of genomics to understanding blood pressure and essential hypertension. Curr HypertensRep. 2010;12:17–25. DOI: 10.1007/s11906-009-0086-6.

2. Wang C. Genetic association studies: hypertension and beyond. Hypertension Res. 2011;34(3):294–295. DOI:10.1038/hr.2010.283

3. Kamide K, Kawano Y, Rakugi H. Pharmacogenomic approaches to study the effects of antihypertensive drugs. Hypertension Research.2012;35(8):796–799. DOI:10.1038/hr.2012.82

4. Леонова М.В. Фармакогенетика артериальной гипертонии: особенности фармакогенетики торасемида. Фармакогенетика и Фармакогеномика. – 2016. – № 1. – С. 5–8. [Leonova MV. Pharmacogeneticsof arterial hypertension: pharmacogenetic of torasemide. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2016;1:5–8. (In Russ).]

5. Torrellas C, Carril JC, Cacabelos R. Benefits of pharmacogenetics in the management of hypertension. J Pharmacogenomics & Pharmacoproteomics.2014;5:1–7. DOI:10.4172/2153-0645.1000126

6. Siest G, Jeannesson E, Visvikis-Siest S. Enzymes and pharmacogenetics of cardiovascular drugs. Clin Chim Acta. 2007;381(1):26–31.DOI:10.1016/j.cca.2007.02.014

7. Haehner BD, Gorski JC, Vandenbranden M, et al. Bimodal distribution of renal cytochrome P450 3A activity in humans. Mol Pharmacol.1996;50(1):52–59.

8. Kuehl P, Zhang J, Lin Y, et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet. 2001;27(4):383–391. DOI: 10.1038/86882

9. Givens RC, Lin YS, Dowling ALS, et al. CYP3A5 genotype predicts renal CYP3A activity and blood pressure in healthy adults. J Appl Physiol.2003;95(3):1297–1300. DOI: 10.1152/japplphysiol.00322.2003

10. Kreutz R, Zuurman M, Kain S, et al. The role of the cytochrome P450 3A5 enzyme for blood pressure regulation in the general Caucasian population. Pharmacogenet Genomics. 2005;15(12):831–837.

11. Kivisto KT, Niemi M, Schaeffeler E, et al. CYP3A5 genotype is associated with diagnosis of hypertension in elderly patients. Data from theDEBATE Study. Am J Pharmacogenomics. 2005;5:191–195. DOI: 10.2165/00129785-200505030-00005

12. Zhang L, Miyaki K, Wang W, Muramatsu M. CYP3A5 polymorphism and sensitivity of blood pressure to dietary salt in Japanese men. J HumHypertens. 2010;24(5):345–350. DOI: 10.1038/jhh.2009.74

13. Thompson EE, Kuttab-Boulos H, Witonsky D, et al. CYP3A variation and the evolution of salt-sensitivity variants. Am J Hum Genet. 2004 Dec;75(6):1059–1069.

14. Xi B, Wang C, Liu L, et al. Association of the CYP3A5 polymorphism (6986G>A) with blood pressure and hypertension. Hypertens Res. 2011;34:1216–1220. DOI: 10.1038/hr.2011.112

15. Ueda K, Okamura N, Hirai M, et al. Human P-glycoprotein transports cortisol, aldosterone, and dexamethasone, but not progesterone. J Biol Chem1992;267(34):24248–24252.

16. Parler RB, Yates CR, Laizure SC, Weber KT. P-glycoprotein modulates aldosterone plasma disposition and tissue uptake. J Cardiovasc Pharmacol.2006;47(1):55–59.

17. Ernest S, Rajaraman S, Meguesi J, Bello-Reuss EN. Expression of MDR1 (multidrug resistance) gene and its protein in normal human kidney. Nephron. 1977;77(3):284–289. DOI: 10.1159/000190289

18. Brambila-Tapia AJ. MDR1 (ABCB1) polymorphisms: functional effects and clinical implications. Rev Invest Clin. 2013;65(5):445–454.

19. Zolk O, Jacobi J, Pahl A, et al. MDR1 genotype-dependent regulation of the aldosterone system in humans. Pharmacogenet Genomics.2007;17(2):137–144. DOI: 10.1097/01.fpc.0000239969.46594.d0

20. Widder JD, Guzik TJ, Mueller CF, et al. Role of the multidrug resistance protein-1 in hypertension and vascular dysfunction caused by angiotensin II. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(4):762–768. DOI: 10.1161/01.ATV.0000259298.11129.a2

21. Bochud M, Bovet P, Burnier M, Eap CB. CYP3A5 and ABCB1 genes and hypertension. Pharmacogenomics. 2009;10(3):477–487.DOI: 10.2217/14622416.10.3.477

22. Zhang YP, Zuo XC, Huang ZJ, et al. CYP3A5 polymorphism, amlodipine and hypertension. J Hum Hypertens. 2014 Mar;28(3):145-149.DOI: 10.1038/jhh.2013.67

23. Kim KA, Park PW, Lee OJ, et al. Effect of CYP3A5*3 genotype on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of amlodipine in healthy Korean subjects. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(6):646–656. DOI: 10.1016/j.clpt.2006.09.009

24. Kim KA, Park PW, Park JY. Effect of cytochrome P450 3A5*3 genotype on the stereoselective pharmacokinetics of amlodipine in healthy subjects. Chirality. 2009;21(5):485–491. DOI: 10.1002/chir.20588

25. Bhatnagar V, Garcia EP, O’Connor DT, et al. CYP3A4 and CYP3A5 polymorphisms and blood pressure response to amlodipine among AfricanAmerican men and women with early hypertensive renal disease. Am J Nephrol.2010;31(2):95–103. DOI: 10.1159/000258688

26. МорозоваТ.Е., ШихН.В., СычевД.А., идр. Значение полиморфизма генов АВСВ1 и CYP3A5 в прогнозировании эффективности и безопасности амлодипина у больных артериальной гипертензией 1-2-й степени. ConsilliumMedicum. – 2017. – Т. 19. – № 10. – С. 49–52. [Morozova TE, Shikh NV, Sychev DA, et al. he importance of polymorphisms of the ABCB1 and CYP3A5 genes in predicting the efficacy and safety of amlodipine in patients with arterial hypertension of 1–2 degree. ConsilliumMedicum. 2017;19(10):49–52. (In Russ).]